Właściwości farmakokinetyczne syldenafilu

Preparat Remidia zawierający syldenafil w postaci syldenafilu cytrynianu charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego działanie terapeutyczne w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku, a także różnice farmakokinetyczne występujące w określonych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie leku

Syldenafil po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem. Po zastosowaniu leku na czczo, maksymalne stężenia w surowicy obserwuje się po 30-120 minutach, ze średnią wynoszącą 60 minut. Całkowita biodostępność po podaniu doustnym wynosi przeciętnie 41%, przy czym obserwuje się znaczne wahania indywidualne w zakresie 25-63%.²

W zakresie dawek 20-40 mg podawanych doustnie trzy razy na dobę, parametry farmakokinetyczne AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie) oraz Cmax (maksymalne stężenie leku) zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Jednakże przy zastosowaniu dawki 80 mg trzy razy na dobę zauważono, że stężenia leku w osoczu wzrastają szybciej niż wynikałoby to z proporcjonalnego modelu zależności.³

U pacjentów z nadciśnieniem płucnym biodostępność syldenafilu po podaniu doustnym w dawce 80 mg trzy razy na dobę była średnio o 43% większa (90% przedział ufności: 27%-60%) w porównaniu do mniejszych dawek.⁴

Przyjmowanie syldenafilu podczas posiłku ma istotny wpływ na szybkość absorpcji leku. Obserwuje się średnie opóźnienie czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) o około 60 minut oraz zmniejszenie wartości Cmax o 29%. Warto jednak podkreślić, że całkowity zakres wchłaniania nie ulega znaczącej zmianie, co potwierdza niewielki spadek wartości AUC o zaledwie 11%.⁵

Dystrybucja leku

Średnia objętość dystrybucji syldenafilu w stanie stacjonarnym (Vss) wynosi 105 l, co świadczy o dobrym przenikaniu leku do tkanek. Po zastosowaniu doustnym dawki 20 mg trzy razy na dobę, średnie maksymalne stężenie syldenafilu w osoczu w stanie stacjonarnym osiąga wartość około 113 ng/ml.⁶

Syldenafil oraz jego główny krążący N-demetylo metabolit charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza wynoszącym około 96%. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, stopień wiązania z białkami nie zależy od całkowitych stężeń produktu leczniczego w osoczu.⁷

Metabolizm leku

Syldenafil podlega metabolizmowi głównie za pośrednictwem układu enzymów mikrosomalnych wątroby cytochromu P450. Dominującą rolę odgrywa izoenzym CYP3A4, a w mniejszym stopniu CYP2C9. Głównym metabolitem powstającym w wyniku N-demetylacji syldenafilu jest N-demetylo metabolit, który wykazuje podobną selektywność w stosunku do fosfodiesteraz jak związek macierzysty.⁸

Badania in vitro wykazały, że aktywność N-demetylo metabolitu względem PDE5 (fosfodiesterazy typu 5) wynosi około 50% siły działania leku macierzystego. Metabolit ten podlega dalszym przemianom metabolicznym, a jego okres półtrwania wynosi około 4 godziny.⁹

U pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym stężenia N-demetylo metabolitu w osoczu stanowią około 72% stężeń syldenafilu podawanego w dawce 20 mg trzy razy na dobę, co odpowiada za 36% całkowitego działania farmakologicznego syldenafilu. Wpływ tych danych na skuteczność terapeutyczną nie został jeszcze w pełni określony.¹⁰

Eliminacja leku

Całkowity klirens syldenafilu wynosi 41 l/godz., co przekłada się na okres półtrwania w zakresie 3-5 godzin. Zarówno po podaniu doustnym, jak i dożylnym, syldenafil jest wydalany głównie w postaci metabolitów. Dominującą drogą eliminacji jest wydalanie z kałem (około 80% dawki doustnej), natomiast w mniejszym stopniu z moczem (około 13% dawki doustnej).¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U zdrowych ochotników w wieku ≥65 lat zaobserwowano zmniejszony klirens syldenafilu w porównaniu do młodszych dorosłych. Ten fakt przekłada się na zwiększone stężenia zarówno syldenafilu, jak i jego aktywnego N-demetylo metabolitu w osoczu, które są około 90% wyższe niż u ochotników w młodszym wieku (18-45 lat).¹²

Ponadto, ze względu na zmieniający się z wiekiem stopień wiązania z białkami osocza, stężenie wolnego syldenafilu w osoczu u osób starszych zwiększyło się w przybliżeniu o 40% w porównaniu do osób młodszych.¹³

Niewydolność nerek

U osób z niewielkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min) nie obserwowano istotnych zmian w farmakokinetyce syldenafilu po zastosowaniu jednorazowej dawki doustnej 50 mg.¹⁴

Natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) odnotowano znaczące zmiany farmakokinetyczne:¹⁵

• Zmniejszenie klirensu syldenafilu
• Wzrost AUC syldenafilu o 100%
• Wzrost Cmax syldenafilu o 88%
• Wzrost AUC N-demetylo metabolitu o 200%
• Wzrost Cmax N-demetylo metabolitu o 79%

Wszystkie powyższe parametry porównywano do osób w tym samym wieku, ale bez niewydolności nerek.¹⁶

Niewydolność wątroby

U pacjentów z łagodną i umiarkowaną marskością wątroby (klasa A i B według klasyfikacji Child-Pugh) stwierdzono zmniejszenie klirensu syldenafilu, co skutkowało następującymi zmianami parametrów farmakokinetycznych:¹⁷

• Wzrost AUC syldenafilu o 85%
• Wzrost Cmax syldenafilu o 47%
• Wzrost AUC N-demetylo metabolitu o 154%
• Wzrost Cmax N-demetylo metabolitu o 87%

Wszystkie wartości porównywano do tych uzyskanych u osób w tym samym wieku bez zaburzeń czynności wątroby.¹⁸

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych syldenafilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁹

Farmakokinetyka w różnych grupach pacjentów

Porównanie farmakokinetyki syldenafilu u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym i zdrowych ochotników wykazało istotne różnice. U pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym średnie stężenia syldenafilu w stanie stacjonarnym były o 20-50% wyższe w porównaniu do stężeń uzyskiwanych u zdrowych ochotników w całym zakresie badanych dawek (20-80 mg trzy razy na dobę).²⁰

Dodatkowo, u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym zaobserwowano dwukrotnie wyższe stężenia minimalne w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Obydwa wyniki wskazują na niższy klirens i/lub większą biodostępność po podaniu doustnym syldenafilu u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym w porównaniu z grupą zdrowych ochotników.²¹

Dzieci i młodzież

Analiza profilu farmakokinetycznego syldenafilu u pacjentów pediatrycznych wykazała, że masa ciała jest dobrym czynnikiem predykcyjnym ekspozycji na lek. Okres półtrwania syldenafilu w osoczu u dzieci oszacowano na poziomie od 4,2 do 4,4 godziny w przypadku pacjentów o masie ciała od 10 do 70 kg, przy czym nie odnotowano istotnych klinicznie różnic.²²

Wartości parametru Cmax po podaniu doustnym pojedynczej dawki syldenafilu zależą od masy ciała pacjenta pediatrycznego, co przedstawiono w poniższej tabeli:

Powyższe dane wskazują na odwrotną zależność między masą ciała a ekspozycją na lek u pacjentów pediatrycznych.²³

Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) syldenafilu u dzieci wynosi w przybliżeniu 1 godzinę i jest niemal niezależny od masy ciała pacjenta.²⁴