Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu – wprowadzenie

Rywaroksaban jest nowoczesnym doustnym antykoagulantem, którego właściwości farmakokinetyczne charakteryzują się przewidywalnym profilem zależnym od dawki. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych rywaroksabanu w oparciu o dane pochodzące zarówno z badań u dorosłych, jak i u dzieci oraz młodzieży.¹

Wchłanianie

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cₘₐₓ) osiągane jest po 2-4 godzinach od przyjęcia tabletki. Wchłanianie leku jest niemal całkowite, a jego biodostępność po podaniu doustnym zależy od dawki:²

• Dla dawki 2,5 mg i 10 mg wynosi 80-100%, niezależnie od przyjmowania na czczo lub z posiłkiem³
• Dla dawki 20 mg biodostępność wynosi 66% w przypadku przyjmowania na czczo⁴
• Przyjmowanie rywaroksabanu w dawce 20 mg z posiłkiem zwiększa średnią wartość AUC o 39% w porównaniu do przyjmowania na czczo, co wskazuje na niemal całkowite wchłanianie i wysoką biodostępność po podaniu z posiłkiem⁵

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Pokarm znacząco wpływa na wchłanianie rywaroksabanu, zwłaszcza w przypadku większych dawek leku:

• Dawki 2,5 mg i 10 mg można przyjmować niezależnie od posiłku, gdyż pokarm nie wpływa na AUC ani Cₘₐₓ w tych dawkach⁶
• Dawki 15 mg i 20 mg należy przyjmować z posiłkiem, aby zapewnić optymalną biodostępność⁷

Liniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka rywaroksabanu wykazuje niemal liniowy charakter w zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę przy podaniu na czczo. W przypadku przyjmowania z posiłkiem tabletki 10 mg, 15 mg i 20 mg wykazują proporcjonalność do dawki. Przy większych dawkach obserwuje się zjawisko wchłaniania ograniczanego uwalnianiem, co prowadzi do zmniejszonej biodostępności i współczynnika wchłaniania wraz ze zwiększaniem dawki.⁸

Wpływ miejsca uwalniania w przewodzie pokarmowym

Wchłanianie rywaroksabanu jest silnie zależne od miejsca uwalniania w przewodzie pokarmowym:

• Uwalnianie w proksymalnym odcinku jelita cienkiego powoduje 29% zmniejszenie AUC i 56% zmniejszenie Cₘₐₓ w porównaniu z tabletką⁹
• Uwalnianie w dystalnej części jelita cienkiego lub w okrężnicy wstępującej powoduje dalsze zmniejszenie ekspozycji¹⁰
• Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, gdyż może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i powiązanej niższej ekspozycji na lek¹¹

Alternatywne formy podania

Biodostępność rywaroksabanu jest porównywalna w przypadku:

• Podania w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej w przecierze jabłkowym¹²
• Podania w postaci wodnej zawiesiny przez zgłębnik żołądkowy (z następnym płynnym posiłkiem)¹³
• Podania w postaci całej tabletki¹⁴

Wyniki te mają prawdopodobnie zastosowanie również dla mniejszych dawek rywaroksabanu, biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny leku.¹⁵

Wchłanianie u dzieci i młodzieży

U dzieci rywaroksaban podawany jest w postaci tabletki lub zawiesiny doustnej, przyjmowanej w czasie lub niedługo po karmieniu lub spożyciu posiłku, z typową porcją płynu, co zapewnia niezawodne przyjęcie dawki. Podobnie jak u dorosłych, lek jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym w obu postaciach.¹⁶

Nie zaobserwowano różnic w szybkości wchłaniania ani stopniu wchłaniania między postacią tabletki a granulatem do sporządzania zawiesiny doustnej. U dzieci dla zwiększanych dawek (w mg/kg masy ciała) obserwuje się zmniejszenie względnej biodostępności, co wskazuje na ograniczenia wchłaniania dla większych dawek, nawet przy przyjmowaniu z posiłkiem.¹⁷

Dawkę 20 mg rywaroksabanu należy przyjmować podczas karmienia lub z posiłkiem, podobnie jak u dorosłych.¹⁸

Dystrybucja

Dystrybucja u dorosłych

Rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Stopień wiązania wynosi od 92% do 95%. Objętość dystrybucji leku jest umiarkowana – objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.¹⁹

Dystrybucja u dzieci i młodzieży

Brak jest specyficznych danych dotyczących wiązania rywaroksabanu z białkami osocza u dzieci. Objętość dystrybucji (Vss) szacowana poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (w wieku od 0 do <18 lat) po podaniu doustnym jest zależna od masy ciała i może być opisana funkcją allometryczną. Dla osoby o masie ciała 82,8 kg średnia objętość dystrybucji wynosi 113 litrów.²⁰

Metabolizm i eliminacja

Metabolizm i eliminacja u dorosłych

Metabolizm i eliminacja rywaroksabanu u osób dorosłych przebiegają następująco:

• Około 2/3 podanej dawki podlega przemianom metabolicznym
  • Połowa z tej ilości jest wydalana przez nerki
  • Druga połowa jest wydalana z kałem
• Pozostała 1/3 dawki rywaroksabanu jest wydalana w postaci niezmienionego związku przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe²¹

Rywaroksaban jest metabolizowany przez kilka systemów enzymatycznych:

• CYP3A4
• CYP2J2
• W niezależnych od CYP przemianach²²

Główne mechanizmy biotransformacji to:

• Oksydacyjny rozkład części morfolinonowej
• Hydroliza wiązań amidowych²³

Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. Bcrp – breast cancer resistance protein).²⁴

Rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem obecnym w ludzkim osoczu; nie występuje ani główny, ani aktywny krążący metabolit. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 l/h, co pozwala zaklasyfikować rywaroksaban jako substancję o małym klirensie.²⁵

Okresy półtrwania

Okres półtrwania rywaroksabanu zależy od drogi podania i wieku pacjenta:

• Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny²⁶
• Po doustnym podaniu eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania:
  • U młodych osób końcowy okres półtrwania wynosi od 5 do 9 godzin
  • U osób w podeszłym wieku końcowy okres półtrwania jest wydłużony i wynosi od 11 do 13 godzin²⁷

Metabolizm i eliminacja u dzieci i młodzieży

Nie są dostępne specyficzne dane dotyczące metabolizmu rywaroksabanu u dzieci. Klirens (CL) szacowany poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (w wieku od 0 do <18 lat) po podaniu doustnym zależy od masy ciała i może być opisany funkcją allometryczną – dla osoby o masie ciała 82,8 kg średni klirens wynosi 8 l/h.²⁸

Wartości średniej geometrycznej dla okresów półtrwania w fazie dyspozycji (t₁/₂) szacowane poprzez modelowanie populacyjne PK zmniejszają się wraz z młodszym wiekiem i wynoszą:

• 4,2 h u młodzieży
• około 3 h u dzieci w wieku 2-12 lat
• 1,9 h u dzieci w wieku od 0,5 roku do poniżej 2 lat
• 1,6 h u dzieci poniżej 0,5 roku²⁹

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach

Płeć

U dorosłych nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy mężczyznami i kobietami. Również analiza eksploracyjna nie wykazała istotnych różnic w ekspozycji na rywaroksaban między dziećmi płci męskiej i żeńskiej.³⁰

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się większe stężenia rywaroksabanu w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) są około 1,5-krotnie większe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Mimo to nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania wyłącznie ze względu na wiek.³¹

Różnice w masie ciała

Dorośli

U dorosłych skrajne wartości masy ciała (120 kg) mają jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania wyłącznie ze względu na masę ciała.³²

Dzieci i młodzież

U dzieci dawki rywaroksabanu są ustalane na podstawie masy ciała. Analiza eksploracyjna nie wykazała istotnego wpływu niedoboru wagi lub otyłości na ekspozycję na rywaroksaban u dzieci.³³

Różnice między grupami etnicznymi

U dorosłych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w zakresie właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do różnych grup etnicznych (rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej czy chińskiej).³⁴

Również u dzieci analiza eksploracyjna nie wykazała istotnych różnic między grupami etnicznymi w zakresie ekspozycji na rywaroksaban u dzieci pochodzenia japońskiego, chińskiego lub azjatyckiego poza Japonią i Chinami w porównaniu z odpowiednią ogólną populacją dzieci i młodzieży.³⁵

Zaburzenie czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę rywaroksabanu zależy od stopnia nasilenia zaburzeń:

• Łagodne zaburzenie czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh) – jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC), porównywalne z grupą kontrolną³⁶
• Umiarkowane zaburzenie czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh):
  • Znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników
  • AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu było 2,6-krotnie większe
  • Zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki (podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek)³⁷
  • 2,6-krotnie silniejsze zahamowanie aktywności czynnika Xa w porównaniu do zdrowych ochotników
  • 2,1-krotnie bardziej wydłużony PT
  • Większa podatność na działanie rywaroksabanu, co objawia się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD pomiędzy stężeniem i PT³⁸

Rywaroksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i istotnym klinicznie ryzykiem krwawienia, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh. Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.³⁹

Nie są dostępne dane kliniczne dotyczące stosowania rywaroksabanu u dzieci z zaburzeniami czynności wątroby.⁴⁰

Zaburzenie czynności nerek

U dorosłych stopień zaburzenia czynności nerek wpływa na ekspozycję na rywaroksaban, co określono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny:

Powyższe wzrosty są skorelowane ze stopniem zaburzenia czynności nerek.⁴¹

Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi rywaroksaban nie podlega dializie. Stosowanie rywaroksabanu nie jest zalecane u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min. Należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/min.⁴²

Nie są dostępne dane kliniczne dotyczące stosowania rywaroksabanu u dzieci w wieku 1 roku lub starszych z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego <50 mL/min/1,73 m²).⁴³

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

Dane u dorosłych

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban w dawce 20 mg raz na dobę w leczeniu ostrej zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) wynosi:

• W 2 do 4 godzin po podaniu (stężenie maksymalne): 215 (22-535) µg/L
• Około 24 godziny po podaniu (stężenie minimalne): 32 (6-239) µg/L⁴⁴

Dane u dzieci i młodzieży

U dzieci i młodzieży z ostrą żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ), otrzymujących rywaroksaban w dawce dostosowanej do masy ciała (prowadzącej do ekspozycji podobnej do tej u dorosłych z ZŻG otrzymujących dawkę 20 mg raz na dobę), średnie geometryczne stężenia (90% przedział) w odstępach pobierania próbek, w przybliżeniu przedstawiające maksymalne i minimalne stężenia w czasie odstępu między dawkami, zostały przedstawione w dokumentacji produktu.⁴⁵