Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Rywaroksaban, substancja czynna leku Razarxo, wchodzi w interakcje z wieloma grupami leków, co może mieć istotne znaczenie kliniczne. Należy zaznaczyć, że zakres interakcji u dzieci i młodzieży nie jest znany, a przedstawione poniżej dane dotyczą populacji dorosłych i należy je uwzględnić przy stosowaniu u pacjentów pediatrycznych zgodnie z ostrzeżeniami zawartymi w informacji o produkcie¹.

Interakcje z inhibitorami CYP3A4 i glikoproteiny P

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P prowadzi do istotnego zwiększenia stężenia rywaroksabanu w osoczu oraz nasilenia jego działania farmakodynamicznego. Przykładowo, podanie rywaroksabanu z ketokonazolem (400 mg raz na dobę) lub rytonawirem (600 mg dwa razy na dobę) powodowało 2,6-/2,5-krotne zwiększenie średniego AUC oraz 1,7-/1,6-krotne zwiększenie stężenia maksymalnego (Cmax), co znacząco nasilało działanie farmakodynamiczne i zwiększało ryzyko krwawienia².

Z tego powodu nie zaleca się stosowania leku Razarxo u pacjentów jednocześnie przyjmujących leki przeciwgrzybicze z grupy pochodnych azolowych o działaniu ogólnoustrojowym (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol) lub inhibitory HIV-proteazy, które są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P³.

Substancje hamujące tylko jeden ze szlaków eliminacji rywaroksabanu (CYP3A4 lub glikoproteinę P) powodują mniejszy wzrost stężenia leku w osoczu. Na przykład:

• Klarytromycyna (500 mg dwa razy na dobę) – silny inhibitor CYP3A4 i umiarkowany inhibitor glikoproteiny P – powoduje 1,5-krotne zwiększenie średniego AUC i 1,4-krotne zwiększenie Cmax rywaroksabanu. Interakcja ta rzadko ma znaczenie kliniczne u większości pacjentów, ale może być istotna u pacjentów wysokiego ryzyka⁴.
• Erytromycyna (500 mg trzy razy na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4 i glikoproteiny P – prowadzi do 1,3-krotnego zwiększenia średniego AUC i Cmax rywaroksabanu. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek efekt ten jest nasilony:
  • U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek: 1,8-krotne zwiększenie średniego AUC i 1,6-krotne zwiększenie Cmax
  • U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek: 2,0-krotne zwiększenie średniego AUC i 1,6-krotne zwiększenie Cmax

  Działanie erytromycyny ma charakter addytywny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek⁵.

• Flukonazol (400 mg raz na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4 – powoduje 1,4-krotne zwiększenie średniego AUC oraz 1,3-krotne zwiększenie średniego Cmax rywaroksabanu. Interakcja ta rzadko ma znaczenie kliniczne u większości pacjentów, ale może być istotna u pacjentów wysokiego ryzyka⁶.

Ze względu na ograniczone dane kliniczne dotyczące dronedaronu, należy unikać jego jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem⁷.

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Badania wykazały, że przy jednoczesnym podaniu enoksaparyny (40 mg) i rywaroksabanu (10 mg) obserwuje się addytywne działanie hamujące na aktywność czynnika Xa, bez dodatkowego wpływu na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływa na farmakokinetykę rywaroksabanu⁸.

Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia, należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów jednocześnie stosujących inne leki przeciwzakrzepowe⁹.

Interakcje z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi i inhibitorami agregacji płytek

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i inhibitorami agregacji płytek krwi może zwiększać ryzyko krwawienia. Szczegółowe interakcje obejmują:

• Naproksen (500 mg) – po jednoczesnym podaniu z rywaroksabanem (15 mg) nie obserwowano klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia, chociaż u niektórych pacjentów może dojść do bardziej nasilonych działań farmakodynamicznych¹⁰.
• Kwas acetylosalicylowy (500 mg) – nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych z rywaroksabanem¹¹.
• Klopidogrel (300 mg w dawce nasycającej, potem 75 mg w dawce podtrzymującej) – nie powodował interakcji farmakokinetycznej z rywaroksabanem (15 mg), ale u części pacjentów zaobserwowano znaczne wydłużenie czasu krwawienia, które nie korelowało z agregacją płytek krwi, stężeniem P-selektyny ani aktywnością receptora GPIIb/IIIa¹².

Należy zachować ostrożność u pacjentów jednocześnie stosujących NLPZ (w tym kwas acetylosalicylowy) oraz inhibitory agregacji płytek krwi, ponieważ leki te zwykle zwiększają ryzyko krwawienia¹³.

Interakcje z lekami z grupy SSRI i SNRI

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z lekami z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) może podwyższać ryzyko krwawienia ze względu na ich wpływ na płytki krwi. W badaniach klinicznych obserwowano numerycznie wyższy odsetek poważnych i klinicznie istotnych krwawień we wszystkich grupach leczenia przy jednoczesnym stosowaniu tych leków z rywaroksabanem¹⁴.

Interakcje z warfaryną

Zmiana leczenia z warfaryny (INR 2,0-3,0) na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę (INR 2,0-3,0) powoduje więcej niż addytywne zwiększenie czasu protrombinowego/INR, z możliwością osiągnięcia indywidualnych wartości INR do 12. Wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenny potencjał trombiny ma charakter addytywny¹⁵.

W okresie zmiany leczenia:

• Do oceny działania farmakodynamicznego rywaroksabanu można wykorzystać pomiar aktywności czynnika anty-Xa, PiCT i HepTest, na które warfaryna nie ma wpływu¹⁶.
• Do oceny działania farmakodynamicznego warfaryny można wykorzystać pomiar INR przy Ctrough rywaroksabanu (24 godziny po uprzednim przyjęciu rywaroksabanu), ponieważ w tym punkcie czasowym rywaroksaban minimalnie wpływa na to badanie¹⁷.

Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między warfaryną a rywaroksabanem¹⁸.

Interakcje z induktorami CYP3A4

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 prowadzi do zmniejszenia stężenia rywaroksabanu w osoczu, co może skutkować zmniejszeniem skuteczności leczenia:

• Ryfampicyna (silny induktor CYP3A4) powoduje około 50% zmniejszenie średniego AUC rywaroksabanu oraz osłabienie jego działania farmakodynamicznego¹⁹.
• Inne silne induktory CYP3A4 (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, ziele dziurawca zwyczajnego) mogą także prowadzić do zmniejszenia stężeń rywaroksabanu w osoczu²⁰.

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, chyba że pacjent jest ściśle obserwowany pod kątem objawów zakrzepicy²¹.

Interakcje z innymi lekami

Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu z następującymi lekami²²:

• Midazolam (substrat CYP3A4)
• Digoksyna (substrat glikoproteiny P)
• Atorwastatyna (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P)
• Omeprazol (inhibitor pompy protonowej)

Rywaroksaban nie hamuje ani nie indukuje żadnej z głównych izoform CYP, takich jak CYP3A4²³.

Wpływ na badania laboratoryjne

Rywaroksaban wpływa na wyniki badań układu krzepnięcia (np. PT, APTT, HepTest), co jest zgodne z jego mechanizmem działania jako inhibitora czynnika Xa²⁴.

Interakcje rywaroksabanu z alkoholem

Chociaż specyficzne badania dotyczące interakcji rywaroksabanu z alkoholem nie zostały szczegółowo udokumentowane w charakterystyce produktu leczniczego, należy zwrócić uwagę na potencjalne ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem tych substancji.

Alkohol może wpływać pośrednio na działanie rywaroksabanu poprzez:

• Zwiększenie ryzyka krwawienia – alkohol może nasilać działanie przeciwpłytkowe, szczególnie przy regularnym spożywaniu większych ilości, co w połączeniu z przeciwzakrzepowym działaniem rywaroksabanu może zwiększać ryzyko krwawienia
• Wpływ na metabolizm wątrobowy – przewlekłe spożywanie alkoholu może potencjalnie wpływać na aktywność enzymów CYP3A4, które biorą udział w metabolizmie rywaroksabanu
• Ryzyko uszkodzenia naczyń krwionośnych – przewlekłe spożywanie alkoholu może prowadzić do uszkodzenia błony śluzowej żołądka i zwiększać ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego, co może być szczególnie niebezpieczne podczas terapii lekami przeciwzakrzepowymi

Ze względów bezpieczeństwa zaleca się ostrożność i unikanie nadmiernego spożycia alkoholu podczas terapii rywaroksabanem. Pacjenci przyjmujący rywaroksaban powinni być poinformowani o potencjalnym zwiększonym ryzyku krwawienia przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu, szczególnie w przypadku regularnego spożywania większych ilości.

Tabela interakcji rywaroksabanu z innymi lekami