Właściwości farmakodynamiczne rywaroksabanu – mechanizm działania

Rywaroksaban jest wysoce wybiórczym, bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa, biodostępnym po podaniu doustnym. Hamowanie aktywności czynnika Xa przerywa wewnątrz- oraz zewnątrzpochodną drogę kaskady krzepnięcia krwi, hamując zarówno wytwarzanie trombiny, jak i powstawanie zakrzepu. Należy podkreślić, że rywaroksaban nie hamuje trombiny (aktywowany czynnik II) oraz nie wykazano, żeby wpływał na płytki krwi.¹

Działanie farmakodynamiczne

Wpływ na parametry krzepnięcia

U ludzi hamowanie aktywności czynnika Xa przez rywaroksaban jest zależne od dawki. Rywaroksaban wpływa na czas protrombinowy (PT) w sposób zależny od dawki. Badania wykazały ścisłą korelację pomiędzy stężeniem substancji czynnej w osoczu krwi a wartością PT, przy użyciu odczynnika Neoplastin (wartość r wynosi 0,98). Należy jednak pamiętać, że po zastosowaniu innych odczynników, uzyskane wyniki mogłyby się różnić. Odczyt wartości PT należy podawać w sekundach, ponieważ Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany (ang. International Normalised Ratio – INR) jest kalibrowany i zwalidowany jedynie dla kumaryn i nie można go użyć dla innych antykoagulantów.²

Wartości PT u różnych grup pacjentów

U pacjentów otrzymujących rywaroksaban w celu leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), w tym zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz profilaktyki nawrotów, dla 5/95 percentyli wyniku PT (Neoplastin), w czasie 2-4 godzin po przyjęciu tabletki (czyli w czasie maksymalnego jego działania) uzyskano następujące wartości:

• dla 15 mg rywaroksabanu dwa razy na dobę: 17-32 sekund
• dla 20 mg rywaroksabanu raz na dobę: 15-30 sekund

W najniższym punkcie (8-16 godzin po przyjęciu tabletki) dla 5/95 percentyli wartości PT wynosiły:

• dla 15 mg dwa razy na dobę: 14-24 sekund
• dla 20 mg raz na dobę (18-30 godzin po przyjęciu tabletki): 13-20 sekund

³

U pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, otrzymujących rywaroksaban w celu profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej, dla 5/95 percentyli wyniku PT (Neoplastin), w czasie 1-4 godzin po przyjęciu tabletki (czyli w czasie maksymalnego efektu działania) uzyskano następujące wartości:

• dla rywaroksabanu 20 mg raz na dobę: 14-40 sekund
• dla rywaroksabanu 15 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek: 10-50 sekund

W najniższym punkcie (16-36 godzin po przyjęciu tabletki) dla 5/95 percentyli, wartości PT wynosiły:

• dla 20 mg raz na dobę: 12-26 sekund
• dla 15 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek: 12-26 sekund

⁴

Odwracanie farmakodynamiki rywaroksabanu

W farmakologicznym badaniu klinicznym dotyczącym odwracania farmakodynamiki rywaroksabanu u zdrowych osób dorosłych (n=22) oceniano działanie jednokrotnych dawek (50 j.m./kg) dwóch różnych rodzajów PCC (koncentratu czynników zespołu protrombiny):

• 3-czynnikowy PCC (czynniki II, IX i X) – skracał średnie wartości PT (Neoplastin) o około 1,0 sekundę na przestrzeni 30 minut
• 4-czynnikowy PCC (czynniki II, VII, IX i X) – powodował skracanie PT o około 3,5 sekundy

Co istotne, 3-czynnikowy PCC wykazywał silniejsze i szybsze działanie w zakresie odwracania zmian w endogennym wytwarzaniu trombiny w porównaniu z 4-czynnikowym PCC.⁵

Inne parametry krzepnięcia

Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) oraz HepTest są także wydłużone w sposób zależny od dawki, jednakże nie zaleca się stosowania tych badań w celu oceny działania farmakodynamicznego rywaroksabanu. W codziennej praktyce klinicznej nie ma potrzeby monitorowania parametrów układu krzepnięcia podczas leczenia rywaroksabanem. Jednak w przypadku wskazania klinicznego stężenie rywaroksabanu może być zmierzone skalibrowanym ilościowym testem anty-Xa.⁶

Parametry krzepnięcia u dzieci i młodzieży

U dzieci PT (odczynnik Neoplastin), aPTT i badanie anty-Xa (przy użyciu skalibrowanego testu ilościowego) wykazują ścisłą korelację ze stężeniami rywaroksabanu w osoczu. Korelacja między anty-Xa a stężeniami w osoczu jest liniowa z nachyleniem bliskim 1, choć mogą wystąpić indywidualne rozbieżności z większymi lub mniejszymi wartościami anty-Xa w porównaniu z odpowiednimi stężeniami w osoczu. Podczas rutynowego leczenia klinicznego rywaroksabanem nie ma potrzeby monitorowania parametrów krzepliwości. W przypadku wskazania klinicznego stężenie rywaroksabanu może być mierzone skalibrowanymi testami ilościowymi anty-Xa w μg/L. Stosując test anty-Xa do ilościowego oznaczania stężeń rywaroksabanu w osoczu u dzieci, należy uwzględniać dolną granicę oznaczalności.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej w migotaniu przedsionków

Program badań klinicznych rywaroksabanu został opracowany w celu wykazania skuteczności rywaroksabanu do profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową.⁸

W głównym badaniu ROCKET AF, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, 14 264 pacjentów przydzielono do dwóch grup:

• otrzymującej 20 mg rywaroksabanu raz na dobę (15 mg raz na dobę u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym 30-49 mL/min)
• otrzymującej warfarynę w dawce zwiększanej do docelowego INR wynoszącego 2,5 (zakres terapeutyczny 2,0-3,0)

Mediana czasu leczenia wynosiła 19 miesięcy, a ogólny czas trwania leczenia wynosił do 41 miesięcy. 34,9% pacjentów było leczonych kwasem acetylosalicylowym, a 11,4% otrzymywało leki przeciwarytmiczne klasy III, w tym amiodaron.⁹

Wyniki badania wykazały, że rywaroksaban był równoważny warfarynie w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego złożonego z udaru mózgu i zatorowości systemowej poza OUN. W analizie grup wyodrębnionych zgodnie z protokołem badania otrzymujących leczenie, udar bądź zatorowość systemowa wystąpiły u 188 pacjentów otrzymujących rywaroksaban (1,71% na rok) i u 241 pacjentów otrzymujących warfarynę (2,16% na rok) (HR 0,79; 95% CI: 0,66-0,96; p<0,001 dla równoważności).¹⁰

W analizie ITT (intention-to-treat), przeprowadzonej pośród wszystkich zrandomizowanych pacjentów, pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 269 pacjentów otrzymujących rywaroksaban (2,12% na rok) i u 306 pacjentów otrzymujących warfarynę (2,42% na rok) (HR 0,88; 95% CI: 0,74-1,03; p<0,001 dla równoważności; p=0,117 dla nadrzędności).¹¹

Wartości INR u pacjentów w ramieniu warfaryny mieściły się w przedziale terapeutycznym (2,0-3,0) średnio w 55% czasu jej przyjmowania (mediana 58%; przedział międzykwartylowy 43-71%). Przy podziale ośrodków badawczych na równe kwartyle ze względu na poziom kontroli TTR (Time In Target INR Range – odsetek czasu, przez który INR mieści się w przedziale terapeutycznym 2,0-3,0), efekt działania rywaroksabanu nie różnił się znacząco pomiędzy kwartylami (p=0,74 dla interakcji). Co istotne, w obrębie kwartylu ośrodków o najwyższej kontroli, współczynnik ryzyka dla rywaroksabanu w porównaniu z warfaryną wyniósł 0,74 (95% CI: 0,49-1,12).¹²

Częstość występowania głównego kryterium bezpieczeństwa (poważne i inne niż poważne klinicznie istotne krwawienia) była podobna dla obu grup leczenia.¹³

Leczenie ZŻG i ZP oraz profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP

Program badań klinicznych rywaroksabanu został opracowany w celu wykazania skuteczności rywaroksabanu w początkowym i kontynuowanym leczeniu ostrej zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz profilaktyki ich nawrotów.¹⁴

W czterech randomizowanych badaniach klinicznych fazy III z grupą kontrolną (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension i Einstein Choice) przebadano ponad 12 800 pacjentów. Dodatkowo przeprowadzono wstępną analizę zbiorczą dla Einstein DVT i Einstein PE. Całkowity złożony czas trwania leczenia we wszystkich badaniach wynosił do 21 miesięcy.¹⁵

Badanie Einstein DVT

W badaniu Einstein DVT uczestniczyło 3 449 pacjentów z ostrą ZŻG, których badano w celu leczenia ZŻG i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP (pacjenci z objawową ZP byli wykluczeni). Czas trwania leczenia wynosił 3, 6 lub 12 miesięcy w zależności od oceny klinicznej badacza. W początkowym 3-tygodniowym leczeniu ostrej ZŻG stosowano 15 mg rywaroksabanu dwa razy na dobę, a następnie 20 mg rywaroksabanu raz na dobę.¹⁶

Badanie Einstein PE

W badaniu Einstein PE uczestniczyło 4 832 pacjentów z ostrą ZP, których badano w celu leczenia ZP i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP. Czas trwania leczenia wynosił 3, 6 lub 12 miesięcy w zależności od oceny klinicznej badacza. W początkowym leczeniu ostrej ZP stosowano 15 mg rywaroksabanu dwa razy na dobę przez trzy tygodnie, a następnie 20 mg rywaroksabanu raz na dobę.¹⁷

W obu badaniach Einstein DVT i Einstein PE porównawczy schemat leczenia składał się z enoksaparyny podawanej przez co najmniej 5 dni w skojarzeniu z leczeniem antagonistą witaminy K (VKA), aż PT/INR znajdowały się w zakresie terapeutycznym (≥2,0). Leczenie kontynuowano antagonistą witaminy K z dostosowaną dawką w celu podtrzymania wartości PT/INR w zakresie terapeutycznym od 2,0 do 3,0.¹⁸

Badanie Einstein Extension

W badaniu Einstein Extension uczestniczyło 1 197 pacjentów z ZŻG lub ZP, których badano w celu profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP. Czas trwania leczenia wynosił dodatkowo 6 lub 12 miesięcy u pacjentów, którzy zakończyli trwające 6 lub 12 miesięcy leczenie zakrzepicy żył głębokich w zależności od oceny klinicznej przeprowadzonej przez badacza. Rywaroksaban w dawce 20 mg raz na dobę był porównywany z placebo.¹⁹

Punkty końcowe w badaniach Einstein

Badania Einstein DVT, PE i Extension wykorzystywały to samo wstępnie zdefiniowane pierwszorzędowe i drugorzędowe kryterium skuteczności. Pierwszorzędowym kryterium skuteczności była objawowa nawrotowa ŻChZZ (żylna choroba zakrzepowo-zatorowa) zdefiniowana jako połączenie nawrotowej ZŻG lub ZP zakończonej zgonem lub niezakończonej zgonem. Drugorzędowe kryterium skuteczności było zdefiniowane jako połączenie nawrotowej ŻChZZ, ZP niezakończonej zgonem i śmiertelności ze wszystkich przyczyn.²⁰

Badanie Einstein Choice

W badaniu Einstein Choice uczestniczyło 3 396 pacjentów z potwierdzoną objawową ZŻG i/lub ZP, którzy ukończyli od 6 do 12 miesięcy leczenia przeciwzakrzepowego. Pacjentów badano pod kątem profilaktyki ZP zakończonej zgonem lub nawrotowej objawowej ZŻG lub ZP niezakończonej zgonem. Z badania wykluczono pacjentów ze wskazaniem do stałego przyjmowania leków przeciwzakrzepowych w dawce terapeutycznej. Okres leczenia wynosił do 12 miesięcy w zależności od indywidualnego terminu randomizacji (mediana: 351 dni). Rywaroksaban 20 mg raz na dobę i rywaroksaban 10 mg raz na dobę porównano z 100 mg kwasu acetylosalicylowego raz na dobę.²¹

Pierwszorzędowym kryterium skuteczności była objawowa nawrotowa ŻChZZ zdefiniowana jako połączenie nawrotowej ZŻG lub ZP zakończonej zgonem lub niezakończonej zgonem.²²

Wyniki badania Einstein DVT

W badaniu Einstein DVT wykazano, że rywaroksaban jest równoważny enoksaparynie/VKA dla pierwszorzędowego kryterium skuteczności (p<0,0001 dla testu równoważności; współczynnik ryzyka: 0,680 (0,443-1,042), p=0,076 dla testu nadrzędności). Określona wstępnie korzyść kliniczna netto (pierwszorzędowe kryterium skuteczności plus duże krwawienia) była zgłaszana ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,67 (95% CI: 0,47-0,95), nominalna wartość p=0,027 na korzyść rywaroksabanu.²³

Wartości INR mieściły się w przedziale terapeutycznym przez średnio 60,3% czasu dla średniego czasu trwania leczenia, który wynosił 189 dni, oraz przez 55,4%, 60,1% i 62,8% czasu odpowiednio dla grup o zakładanym czasie leczenia przez 3, 6 i 12 miesięcy.²⁴

W grupie enoksaparyny/antagonisty witaminy K przy podziale ośrodków na równe tercyle, nie było wyraźnej korelacji pomiędzy średnim poziomem kontroli TTR (odsetek czasu, przez który INR mieści się w przedziale terapeutycznym 2,0-3,0) a częstością nawrotowej ŻChZZ (p=0,932 dla interakcji). W obrębie tercylu ośrodków o najwyższej kontroli, współczynnik ryzyka dla rywaroksabanu w porównaniu z warfaryną wyniósł 0,69 (95% CI: 0,35-1,35).²⁵

Wskaźniki częstości występowania dla pierwszorzędowego kryterium bezpieczeństwa (poważne lub klinicznie istotne inne niż poważne krwawienia), jak również drugorzędowe kryterium bezpieczeństwa (poważne krwawienia) były podobne dla obu grup leczenia.²⁶

^a) Rywaroksaban 15 mg dwa razy na dobę przez 3 tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę
^b) Enoksaparyna przez co najmniej 5 dni, a następnie VKA
* p < 0,0001 (równoważność do określonego wstępnie współczynnika ryzyka wynoszącego 2); współczynnik ryzyka: 0,680 (0,443-1,042), p = 0,076 (nadrzędność)²⁷

Wyniki badania Einstein PE

W badaniu Einstein PE wykazano, że rywaroksaban jest równoważny enoksaparynie/VKA dla pierwszorzędowego kryterium skuteczności (p=0,0026 dla testu równoważności; współczynnik ryzyka: 1,123 (0,749-1,684)). Określona korzyść kliniczna netto (pierwszorzędowe kryterium skuteczności plus poważne krwawienia) była zgłaszana ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,849 ((95% CI: 0,633-1,139), nominalna wartość p=0,275).²⁸

Wartości INR mieściły się w przedziale terapeutycznym przez średnio 63% czasu dla średniego czasu trwania leczenia, który wynosił 215 dni, oraz przez 57%, 62% i 65% czasu odpowiednio dla grup o zakładanym czasie leczenia przez 3, 6 i 12 miesięcy.²⁹

W grupie enoksaparyny/antagonisty witaminy K przy podziale ośrodków na równe tercyle, nie było wyraźnej korelacji pomiędzy średnim poziomem kontroli TTR (odsetek czasu, przez który INR mieści się w przedziale terapeutycznym 2,0-3,0) a częstością nawrotowej ŻChZZ (p=0,082 dla interakcji). W obrębie tercylu ośrodków o najwyższej kontroli, współczynnik ryzyka dla rywaroksabanu w porównaniu z warfaryną wyniósł 0,642 (95% CI: 0,277-1,484).³⁰

Wskaźniki częstości występowania dla pierwszorzędowego kryterium bezpieczeństwa (poważne lub klinicznie istotne inne niż poważne krwawienia) były nieznacznie mniejsze w grupie leczonej rywaroksabanem (10,3% (249/2412)) niż w grupie leczonej enoksaparyną/VKA (11,4% (274/2405)). Wskaźniki częstości występowania dla drugorzędowego kryterium bezpieczeństwa (poważne krwawienia) były mniejsze w grupie leczonej rywaroksabanem (1,1% (26/2412)) niż w grupie leczonej enoksaparyną/VKA (2,2% (52/2405)) ze współczynnikiem ryzyka 0,493 (95% CI: 0,308-0,789).³¹

Zbiorcza analiza badań Einstein DVT i Einstein PE

Przeprowadzona wstępna analiza zbiorcza wyników badań Einstein DVT i Einstein PE wykazała, że w populacji 8 281 pacjentów z objawową ostrą ZŻG i ZP, objawowa nawrotowa ŻChZZ wystąpiła u 86 (2,1%) pacjentów otrzymujących rywaroksaban oraz u 95 (2,3%) pacjentów otrzymujących enoksaparynę/VKA (HR 0,886; 95% CI: 0,661-1,186; p<0,0001 dla równoważności). Określona wstępnie korzyść kliniczna netto (pierwszorzędowe kryterium skuteczności plus poważne krwawienia) analizy zbiorczej, była zgłaszana ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,771 (95% CI: 0,614-0,967), nominalna wartość p=0,0244.³²

Porejestracyjne badania nieinterwencyjne

Poza programem fazy III, EINSTEIN, przeprowadzono prospektywne, nieinterwencyjne badanie kohortowe z zastosowaniem metody otwartej próby (XALIA) z centralną weryfikacją punktów końcowych obejmujących nawrotową ŻChZZ, przypadki dużego krwienia i zgon. Do badania włączono 5142 pacjentów z ostrą ZŻG w celu zbadania długookresowego bezpieczeństwa rywaroksabanu w porównaniu ze standardowym leczeniem przeciwkrzepliwym w warunkach codziennej praktyki medycznej. Wskaźniki dużych krwawień, nawrotowej ŻChZZ i śmiertelności całkowitej w grupie rywaroksabanu wynosiły odpowiednio 0,7%, 1,4% i 0,5%. Wykazano różnice w wyjściowej charakterystyce pacjentów obejmującej wiek, nowotwory złośliwe i zaburzenia czynności nerek.³³

Wcześniej zdefiniowane wskaźniki zostały użyte w celu skorygowania różnic wyjściowych, ale pozostałe niezgodności mogły w związku z tym wpływać na wyniki. Skorygowany współczynnik ryzyka dla dużego krwawienia, nawrotowej ŻChZZ i śmiertelności całkowitej wynosił odpowiednio 0,77 (95% CI 0,40-1,50), 0,91 (95% CI 0,54-1,54) i 0,51 (95% CI 0,24-1,07). Te wyniki uzyskane u pacjentów obserwowanych w ramach codziennej praktyki medycznej są zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa w tym wskazaniu.³⁴

W innym porejestracyjnym, nieinterwencyjnym badaniu, u ponad 40 000 pacjentów bez historii choroby nowotworowej z czterech krajów, rywaroksaban był przepisywany w celu leczenia lub zapobiegania ZŻG i ZP. Wskaźniki zdarzeń na 100 pacjento-lat dla objawowych/klinicznie widocznych ŻChZZ/incydentów zakrzepowo-zatorowych prowadzących do hospitalizacji wynosiły od 0,64 (95% CI 0,40-0,97) w Wielkiej Brytanii do 2,30 (95% CI 2,11-2,51) w Niemczech. Krwawienie skutkujące hospitalizacją występowało ze wskaźnikami zdarzeń na 100 pacjento-lat wynoszącymi:

• krwawienie wewnątrzczaszkowe: 0,31 (95% CI 0,23-0,42)
• krwawienie z przewodu pokarmowego: 0,89 (95% CI 0,67-1,17)
• krwawienie z układu moczowo-płciowego: 0,44 (95% CI 0,26-0,74)
• inne krwawienia: 0,41 (95% CI 0,31-0,54)

³⁵

Dzieci i młodzież

Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży

W 6 otwartych, wieloośrodkowych badaniach pediatrycznych zbadano łącznie 727 dzieci z potwierdzoną ostrą ŻChZZ, spośród których 528 otrzymywało rywaroksaban. Dawkowanie dostosowane do masy ciała u pacjentów od urodzenia do poniżej 18 lat prowadziło do ekspozycji na rywaroksaban podobnej do tej obserwowanej u dorosłych pacjentów z ZŻG, leczonych 20 mg rywaroksabanu raz na dobę, jak potwierdzono w badaniu fazy III.³⁶

Badanie EINSTEIN Junior

Badanie fazy III EINSTEIN Junior było randomizowanym, przeprowadzanym z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, otwartym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym z udziałem 500 pacjentów pediatrycznych (w wieku od urodzenia do poniżej 18 lat) z potwierdzoną ostrą ŻChZZ. 276 dzieci było w wieku od 12 do poniżej 18 lat, 101 dzieci w wieku od 6 do poniżej 12 lat, 69 dzieci w wieku od 2 do poniżej 6 lat i 54 dzieci w wieku poniżej 2 lat.³⁷

Wskaźnikową ŻChZZ sklasyfikowano jako:

• ŻChZZ związaną z centralnym cewnikiem żylnym (ŻChZZ związana z CVC): 90/335 pacjentów w grupie rywaroksabanu, 37/165 pacjentów w grupie komparatora
• zakrzepica zatok żylnych mózgu (CVST): 74/165 pacjentów w grupie rywaroksabanu, 43/165 pacjentów w grupie komparatora
• wszystkie pozostałe, łącznie z ZŻG i ZP (ŻChZZ inna niż związana z CVC): 171/335 pacjentów w grupie rywaroksabanu, 85/165 pacjentów w grupie komparatora

³⁸

Najczęściej występującą postacią wskaźnikowej zakrzepicy w poszczególnych grupach wiekowych była:

• u dzieci w wieku od 12 do poniżej 18 lat: ŻChZZ inna niż związana z CVC u 211 (76,4%)
• u dzieci w wieku od 6 do poniżej 12 lat: CVST u 48 (47,5%)
• u dzieci w wieku od 2 do poniżej 6 lat: CVST u 35 (50,7%)
• u dzieci w wieku poniżej 2 lat: ŻChZZ związana z CVC u 37 (68,5%)

W grupie rywaroksabanu nie było dzieci poniżej 6 miesiąca życia z CVST. 22 pacjentów z CVST miało zakażenie ośrodkowego układu nerwowego (13 pacjentów w grupie rywaroksabanu i 9 pacjentów w grupie komparatora).³⁹

ŻChZZ była wywołana przez trwałe, przemijające lub zarówno trwałe, jak i przemijające czynniki ryzyka u 438 (87,6%) dzieci.⁴⁰

Pacjenci otrzymywali początkowe leczenie dawkami terapeutycznymi UFH (heparyna niefrakcjonowana), LMWH (heparyna drobnocząsteczkowa) lub fondaparynuksem przez co najmniej 5 dni oraz zostali przydzieleni losowo w stosunku 2:1 do otrzymywania dostosowanych do masy ciała dawek rywaroksabanu lub grupy produktu porównawczego (heparyny, VKA) na główny okres leczenia w ramach badania wynoszący 3 miesiące (1 miesiąc dla dzieci w wieku poniżej 2 lat z ŻChZZ związaną z CVC).⁴¹

Na zakończenie głównego okresu leczenia w ramach badania powtórzono diagnostyczne badanie obrazowe, które wykonano w punkcie początkowym, jeśli było to klinicznie wykonalne. W tym momencie możliwe było zakończenie leczenia w ramach badania lub według decyzji badacza kontynuacja przez łączny okres do 12 miesięcy (w przypadku dzieci w wieku poniżej 2 lat z ŻChZZ związaną z CVC przez okres do 3 miesięcy).⁴²

Pierwszorzędowym kryterium skuteczności była objawowa nawrotowa ŻChZZ. Pierwszorzędowym kryterium bezpieczeństwa stosowania był złożony punkt końcowy poważnych i istotnych klinicznie innych niż poważne krwawień (CRNMB). Wszystkie kryteria skuteczności i bezpieczeństwa stosowania były oceniane centralnie przez niezależną komisję, zaślepioną w zakresie przydziału leczenia.⁴³

Wyniki badania EINSTEIN Junior

Wyniki skuteczności na zakończenie głównego okresu leczenia wykazały:

• Nawrotowa ŻChZZ (pierwszorzędowe kryterium skuteczności): 4 (1,2%, 95% CI 0,4%-3,0%) pacjentów w grupie rywaroksabanu (N=335) vs 5 (3,0%, 95% CI 1,2%-6,6%) pacjentów w grupie produktu porównawczego (N=165)
• Złożony punkt końcowy (objawowa nawrotowa ŻChZZ + bezobjawowe pogorszenie w powtórnym badaniu obrazowym): 5 (1,5%, 95% CI 0,6%-3,4%) pacjentów w grupie rywaroksabanu vs 6 (3,6%, 95% CI 1,6%-7,6%) pacjentów w grupie produktu porównawczego
• Normalizacja w powtórnym badaniu obrazowym: 128 (38,2%, 95% CI 33,0%-43,5%) pacjentów w grupie rywaroksabanu vs 43 (26,1%, 95% CI 19,8%-33,0%) pacjentów w grupie produktu porównawczego

⁴⁴

Wyniki bezpieczeństwa stosowania na zakończenie głównego okresu leczenia wykazały:

• Złożony punkt końcowy: Poważne krwawienie + CRNMB (pierwszorzędowy punkt końcowy bezpieczeństwa stosowania): 10 (3,0%, 95% CI 1,6%-5,5%) pacjentów w grupie rywaroksabanu (N=329) vs 3 (1,9%, 95% CI 0,5%-5,3%) pacjentów w grupie produktu porównawczego (N=162)
• Poważne krwawienie: 0 (0,0%, 95% CI 0,0%-1,1%) pacjentów w grupie rywaroksabanu vs 2 (1,2%, 95% CI 0,2%-4,3%) pacjentów w grupie produktu porównawczego
• Dowolne krwawienie wynikające z leczenia: 119 (36,2%) pacjentów w grupie rywaroksabanu vs 45 (27,8%) pacjentów w grupie produktu porównawczego

⁴⁵

Profil skuteczności i bezpieczeństwa stosowania rywaroksabanu był znacząco podobny w przypadku populacji dzieci i młodzieży z ŻChZZ i populacji dorosłych z ZŻG/ZP, aczkolwiek stosunek pacjentów z dowolnym krwawieniem był wyższy w populacji dzieci i młodzieży z ŻChZZ w porównaniu do populacji dorosłych z ZŻG/ZP.⁴⁶

Pacjenci z dużym ryzykiem zespołu antyfosfolipidowego

W otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu ze środków własnych, z zaślepionym orzekaniem o osiągnięciu celu badania, rywaroksaban porównano z warfaryną u pacjentów z zakrzepicą i ze stwierdzonym zespołem antyfosfolipidowym z dużym ryzykiem incydentów zakrzepowo-zatorowych (pozytywne wyniki w zakresie 3 testów dla przeciwciał antyfosfolipidowych: antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I).⁴⁷

Próbę zakończono przedwcześnie po naborze 120 pacjentów ze względu na zwiększoną liczbę incydentów wśród pacjentów, którym podawano rywaroksaban. Obserwacja trwała średnio 569 dni. Pięćdziesięciu dziewięciu pacjentów przydzielono losowo do grupy, której podano 20 mg rywaroksabanu (15 mg pacjentom z klirensem kreatyniny (CrCl) <50 mL/min) oraz 61 pacjentów do grupy warfaryny (INR 2,0-3,0).⁴⁸

Incydenty zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u 12% pacjentów przydzielonych losowo do grupy, której podano rywaroksaban (4 udary niedokrwienne oraz 3 zawały mięśnia sercowego). U pacjentów przydzielonych losowo do grupy, której podano warfarynę, nie odnotowano incydentów. Poważne krwawienie wystąpiło u 4 pacjentów (7%) z grupy, której podawano rywaroksaban, oraz u 2 pacjentów (3%) z grupy, której podawano warfarynę.⁴⁹

Zastosowanie w populacji pediatrycznej

Europejska Agencja Leków odstąpiła od obowiązku przedstawienia wyników badań dla referencyjnego produktu leczniczego zawierającego rywaroksaban we wszystkich podgrupach dzieci i młodzieży w profilaktyce powikłań zakrzepowo-zatorowych.⁵⁰