Właściwości farmakokinetyczne leku Ramipril Genoptim

Lek Ramipril Genoptim zawiera jako substancję czynną ramipryl w dawkach 2,5 mg, 5 mg lub 10 mg w postaci tabletek. Ramipryl jest prolekiem, który po wchłonięciu ulega przekształceniu do aktywnego metabolitu – ramiprylatu. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych ramiprylu i jego metabolitów.¹

Wchłanianie

Ramipryl charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Stężenie maksymalne ramiprylu w osoczu osiągane jest w ciągu jednej godziny od przyjęcia. Na podstawie badań nad odzyskiem substancji z moczu ustalono, że stopień wchłaniania wynosi co najmniej 56%. Co istotne, spożywanie pokarmu nie ma znaczącego wpływu na wchłanianie leku, co zwiększa komfort stosowania przez pacjenta. Biodostępność aktywnego metabolitu ramiprylatu po doustnym podaniu ramiprylu w dawkach 2,5 mg i 5 mg wynosi 45%.²

Dystrybucja

Ramipryl oraz jego aktywny metabolit ramiprylat wiążą się z białkami osocza, jednak w różnym stopniu. Wiązanie ramiprylu z białkami osocza wynosi 73%, natomiast ramiprylatu około 56%. Ta różnica w stopniu wiązania ma znaczenie dla dystrybucji leku w organizmie oraz jego aktywności farmakologicznej.³

Metabolizm

Ramipryl podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie. Jest niemal całkowicie metabolizowany do swojego aktywnego metabolitu – ramiprylatu, który odpowiada za główne działanie farmakologiczne. Następnie ramiprylat przekształcany jest dalej do estru diektopiperazynowego oraz kwasu diektopiperazynowego. Zarówno ramipryl, jak i ramiprylat ulegają również glukuronidacji, tworząc odpowiednie glukuronidy.⁴

Eliminacja

Metabolity ramiprylu są wydalane głównie przez nerki. Proces eliminacji ramiprylatu z osocza przebiega w sposób wielofazowy. Szczególną cechą ramiprylatu jest silne, ulegające wysyceniu wiązanie z enzymem konwertującym angiotensynę (ACE) oraz powolna dysocjacja od tego enzymu. Te właściwości powodują, że ramiprylat charakteryzuje się przedłużoną fazą końcowej eliminacji z bardzo małymi stężeniami w osoczu.⁵

Po wielokrotnych dawkach ramiprylu przyjmowanych raz na dobę, efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13–17 godzin dla dawek 5–10 mg. Warto zauważyć, że dla mniejszych dawek (1,25–2,5 mg) okres półtrwania jest dłuższy. Różnica ta jest związana ze zdolnością enzymu do wiązania ramiprylatu.⁶

W badaniach nad pojedynczą dawką doustną ramiprylu nie wykryto ani ramiprylu, ani jego metabolitu w mleku kobiecym. Należy jednak podkreślić, że wpływ wielokrotnego podawania leku na jego obecność w mleku kobiecym nie został zbadany.⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zmniejszone wydzielanie nerkowe ramiprylatu. Klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Prowadzi to do zwiększenia stężenia ramiprylatu w osoczu, które zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek. Ten efekt należy uwzględnić przy ustalaniu dawkowania leku w tej grupie pacjentów.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się opóźniony metabolizm ramiprylu do ramiprylatu. Jest to spowodowane zmniejszoną aktywnością esteraz wątrobowych. W rezultacie stężenie ramiprylu w osoczu w tej grupie pacjentów jest zwiększone. Interesujące jest jednak to, że stężenie maksymalne ramiprylatu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie różni się od stężenia obserwowanego u osób z prawidłową czynnością wątroby.⁹

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny ramiprylu badano u 30 pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do 16 lat, o masie ciała powyżej 10 kg, z nadciśnieniem tętniczym. Zastosowano dawki od 0,05 do 0,2 mg/kg masy ciała. W tej grupie wiekowej ramipryl również ulegał szybkiemu i intensywnemu metabolizmowi do ramiprylatu. Ramiprylat osiągał maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2-3 godzin po podaniu leku. ^{10 kg z nadciśnieniem tętniczym. Po zastosowaniu dawki od 0,05 do 0,2 mg/kg mc., ramipryl było szybko i intensywnie metabolizowany do ramiprylatu. Ramiprylat osiągnął maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2-3 godzin.”>10}

Stwierdzono silną korelację klirensu ramiprylatu z masą ciała (p <0,01) oraz z dawką (p <0,001). Zarówno klirens, jak i objętość dystrybucji zwiększały się wraz z wiekiem dzieci we wszystkich stosowanych zakresach dawek.<sup data-drug="Ramipril Genoptim" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Klirens ramiprylatu jest silnie skorelowany z masą ciała (p <0,01), jak również z dawką (p 11

Badania wykazały, że dawka 0,05 mg/kg masy ciała u dzieci prowadzi do stopnia narażenia porównywalnego z obserwowanym u dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg. Natomiast dawka 0,2 mg/kg masy ciała u dzieci powodowała narażenie większe niż u dorosłych przyjmujących maksymalną zalecaną dawkę 10 mg na dobę.¹²

Działania farmakodynamiczne ramiprylu

Mechanizm działania

Ramiprylat, będący aktywnym metabolitem proleku ramiprylu, wywiera swoje działanie poprzez hamowanie enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), znanego również jako karboksypeptydaza dipeptydylowa I lub kininaza II. Enzym ten odgrywa kluczową rolę w układzie renina-angiotensyna-aldosteron, katalizując w osoczu i tkankach konwersję angiotensyny I do angiotensyny II, która jest silną substancją zwężającą naczynia krwionośne.¹³

Dodatkowo, ACE katalizuje rozpad bradykininy, związku o działaniu naczyniorozszerzającym. Zahamowanie aktywności ACE przez ramiprylat prowadzi do dwukierunkowego efektu: zmniejszenia tworzenia angiotensyny II oraz zahamowania rozpadu bradykininy, co w rezultacie powoduje rozkurcz naczyń krwionośnych.¹⁴

Angiotensyna II stymuluje również uwalnianie aldosteronu, dlatego działanie ramiprylatu prowadzi także do zmniejszenia wydzielania tego hormonu. Warto zauważyć, że reakcja na monoterapię inhibitorem ACE jest zazwyczaj słabsza u osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym (przeważnie populacja z małą aktywnością reniny w osoczu) w porównaniu do pacjentów innych ras.¹⁵

Właściwości przeciwnadciśnieniowe

Stosowanie ramiprylu prowadzi do znacznego zmniejszenia oporu w tętnicach obwodowych, co jest głównym mechanizmem jego działania przeciwnadciśnieniowego. Jednocześnie zazwyczaj nie występują większe zmiany w przepływie osocza przez nerki ani we współczynniku przesączania kłębuszkowego, co jest korzystnym aspektem terapii.¹⁶

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym ramipryl obniża ciśnienie tętnicze zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez wywoływania kompensacyjnego zwiększenia częstości pracy serca. Jest to istotna zaleta leku, ponieważ przyspieszenie rytmu serca mogłoby zwiększać obciążenie serca.¹⁷

Działanie przeciwnadciśnieniowe pojedynczej dawki ramiprylu jest zauważalne już po 1-2 godzinach od przyjęcia, a osiąga maksimum zazwyczaj w ciągu 3-6 godzin. Efekt terapeutyczny pojedynczej dawki utrzymuje się zwykle przez 24 godziny, co umożliwia stosowanie leku raz na dobę.¹⁸

Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe podczas stałego stosowania ramiprylu uzyskuje się zazwyczaj po 3-4 tygodniach terapii. Badania kliniczne wykazały, że efekt ten utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia, nawet przez okres 2 lat.¹⁹

Ważną cechą ramiprylu jest fakt, że nagłe zaprzestanie jego przyjmowania nie wywołuje nagłego i znacznego zwiększenia ciśnienia tętniczego (tzw. efektu „z odbicia”). Jest to istotna zaleta w porównaniu z niektórymi innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi.²⁰

Działanie w niewydolności serca

Ramipryl wykazał skuteczność u pacjentów z niewydolnością serca klasy II–IV według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA), gdy był stosowany jako uzupełnienie standardowej terapii diuretykami i ewentualnie glikozydami nasercowymi.²¹

Badania wykazały korzystny wpływ leku na parametry hemodynamiczne, takie jak:

• obniżenie ciśnienia napełniania prawej i lewej komory
• zmniejszenie całkowitego obwodowego oporu naczyniowego
• zwiększenie pojemności minutowej
• poprawa współczynnika sercowego

Ponadto ramipryl zmniejsza aktywację neuroendokrynną, która jest istotnym elementem patofizjologii niewydolności serca.²²

Tabelaryczne zestawienie właściwości farmakokinetycznych ramiprylu