Właściwości farmakodynamiczne leku Ramipril Genoptim

Ramipril (Ramipril Genoptim) należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), oznaczonej kodem ATC C09AA05. Produkt leczniczy dostępny jest w różnych dawkach: 2,5 mg, 5 mg oraz 10 mg w postaci tabletek z możliwością ich podziału na równe dawki.¹

Mechanizm działania

Ramiprylat, będący aktywnym metabolitem proleku ramiprylu, działa poprzez hamowanie enzymu karboksypeptydazy dipeptydylowej I (znanej również jako konwertaza angiotensyny lub kininaza II). Enzym ten odpowiada za katalizowanie konwersji angiotensyny I do angiotensyny II (substancji zwężającej naczynia) oraz za rozpad bradykininy (substancji rozszerzającej naczynia). Zmniejszone tworzenie angiotensyny II przy jednoczesnym zahamowaniu rozpadu bradykininy prowadzi do rozkurczu naczyń krwionośnych. Dodatkowo, ponieważ angiotensyna II stymuluje wydzielanie aldosteronu, ramiprylat powoduje również zmniejszenie sekrecji tego hormonu.²

Warto zauważyć, że skuteczność monoterapii inhibitorem ACE jest zazwyczaj niższa u osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym (populacja charakteryzująca się nadciśnieniem tętniczym z małą aktywnością reniny w osoczu) w porównaniu z pacjentami innych ras.³

Działanie przeciwnadciśnieniowe

Podawanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do znaczącego zmniejszenia oporu w tętnicach obwodowych, co przekłada się na obniżenie ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez kompensacyjnego zwiększenia częstości pracy serca. Co istotne, stosowanie leku nie powoduje większych zmian w przepływie osocza przez nerki ani we współczynniku przesączania kłębuszkowego.⁴

Profil działania leku charakteryzuje się następującymi właściwościami:

• Działanie przeciwnadciśnieniowe po doustnym podaniu dawki pojedynczej staje się zauważalne po 1-2 godzinach od przyjęcia
• Maksymalny efekt terapeutyczny pojawia się zazwyczaj w ciągu 3-6 godzin po podaniu
• Działanie pojedynczej dawki utrzymuje się na ogół przez 24 godziny
• Maksymalny efekt przeciwnadciśnieniowy podczas regularnego stosowania ramiprylu osiągany jest zwykle po 3-4 tygodniach terapii

⁵

Długotrwałe badania kliniczne wykazały, że efekt przeciwnadciśnieniowy utrzymuje się podczas leczenia trwającego do 2 lat. Ważną cechą farmakodynamiczną ramiprylu jest fakt, że nagłe przerwanie terapii nie wywołuje gwałtownego i znacznego wzrostu ciśnienia tętniczego (efektu „z odbicia”).⁶

Zastosowanie w niewydolności serca

Badania kliniczne potwierdziły skuteczność ramiprylu u pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV według klasyfikacji NYHA, gdy lek był stosowany jako uzupełnienie standardowej terapii diuretykami i ewentualnie glikozydami nasercowymi. Zaobserwowano korzystny wpływ leku na parametry hemodynamiczne, takie jak:

• Obniżenie ciśnienia napełniania prawej i lewej komory
• Zmniejszenie całkowitego obwodowego oporu naczyniowego
• Zwiększenie pojemności minutowej
• Poprawa współczynnika sercowego

⁷

Dodatkowo, ramipryl zmniejsza aktywację neuroendokrynalną, co stanowi istotny aspekt jego działania w leczeniu niewydolności serca.⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Profilaktyka sercowo-naczyniowa i działanie ochronne na nerki

Jednym z kluczowych badań oceniających skuteczność ramiprylu było badanie HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), które było kontrolowanym placebo badaniem z udziałem ponad 9200 pacjentów ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym. Do badania włączano osoby z chorobą sercowo-naczyniową o etiologii miażdżycowej (choroba wieńcowa, udar lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie) lub cukrzycą z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka (udokumentowana mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego, obniżone stężenie HDL lub palenie papierosów).⁹

Wyniki badania HOPE wykazały, że ramipryl istotnie statystycznie zmniejsza częstość występowania zawału mięśnia sercowego, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i udaru, zarówno ocenianych indywidualnie, jak i łącznie jako pierwszorzędowy złożony punkt końcowy.¹⁰

Badanie MICRO-HOPE

Badanie MICRO-HOPE stanowiło uprzednio zdefiniowaną podgrupę badania HOPE, w którym oceniano wpływ dołączenia ramiprylu w dawce 10 mg do standardowego schematu leczenia w porównaniu z placebo u 3577 pacjentów w wieku ≥ 55 lat, głównie z cukrzycą typu 2 i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym.¹¹

Pierwotna analiza wykazała, że jawna nefropatia wystąpiła u 117 (6,5%) uczestników przyjmujących ramipryl i 149 (8,4%) przyjmujących placebo, co odpowiada zmniejszeniu ryzyka względnego (RRR) o 24% (95% CI [3-40], p = 0,027).¹²

Badanie REIN

W wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu REIN, kontrolowanym placebo z podwójną ślepą próbą w grupach równoległych, oceniano wpływ leczenia ramiprylem na zmniejszanie się współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR) u 352 pacjentów w wieku 18-70 lat z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym z białkomoczem łagodnym (średnie wydalanie białka z moczem > 1 i < 3 g/24 godz.) lub ciężkim (≥ 3 g/24 godz.) wywołanym przewlekłą nefropatią o etiologii innej niż cukrzycowa. ^{1 i 13}

Główna analiza w grupie pacjentów z ciężkim białkomoczem (badanie przerwano ze względu na stwierdzoną korzyść w grupie otrzymującej ramipryl) wykazała, że średnia szybkość zmniejszania GFR na miesiąc była niższa w przypadku ramiprylu niż placebo: -0,54 (0,66) wobec -0,88 (1,03) ml/min/miesiąc, p = 0,038. Różnica między grupami wynosiła 0,34 [0,03-0,65] ml/min/miesiąc, co daje około 4 ml/min/rok. Ponadto, 23,1% pacjentów w grupie leczonej ramiprylem osiągnęło punkt końcowy w postaci podwojenia początkowego stężenia kreatyniny w surowicy i/lub schyłkowej niewydolności nerek (ESRD, wymagającej hemodializy lub przeszczepienia nerki) w porównaniu z 45,5% w grupie otrzymującej placebo (p = 0,02).¹⁴

Badania ONTARGET, VA NEPHRON-D i ALTITUDE

W dwóch dużych randomizowanych badaniach klinicznych ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniano jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET obejmowało pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Z kolei badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.¹⁵

Wyniki tych badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej podczas stosowania terapii skojarzonej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te odnoszą się również do innych leków z tych grup.¹⁶

W związku z tymi wynikami, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁷

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Zaobserwowano częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu z grupą placebo. Również częściej odnotowywano zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) w grupie aliskirenu.¹⁸

Prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego

W badaniu AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) uczestniczyło ponad 2000 pacjentów z przemijającymi lub stałymi objawami klinicznymi niewydolności serca po udokumentowanym zawale mięśnia sercowego. Leczenie ramiprylem włączano w okresie od 3 do 10 dni po wystąpieniu ostrego zawału. Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 15 miesięcy, śmiertelność w grupie leczonej ramiprylem wynosiła 16,9%, podczas gdy w grupie placebo osiągnęła 22,6%. Oznacza to bezwzględne zmniejszenie śmiertelności o 5,7% oraz redukcję ryzyka względnego o 27% (95% CI, 11%-40%).¹⁹

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym ramipryl jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu jednej godziny. Na podstawie odzysku z moczu określono stopień wchłaniania na co najmniej 56%. Należy podkreślić, że spożycie pokarmu nie ma istotnego wpływu na wchłanianie leku. Biodostępność aktywnego metabolitu, ramiprylatu, po doustnym podaniu 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%.²⁰

Dystrybucja

Ramipryl wiąże się z białkami osocza w 73%, podczas gdy ramiprylat w około 56%.²¹

Metabolizm

Ramipryl jest niemal całkowicie metabolizowany do aktywnego ramiprylatu, a następnie do estru diektopiperazynowego, kwasu diektopiperazynowego oraz glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu.²²

Eliminacja

Metabolity ramiprylu są wydalane głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób wielofazowy. Ze względu na silne, ulegające wysyceniu wiązanie z ACE oraz powolną dysocjację od enzymu, ramiprylat charakteryzuje się przedłużoną fazą końcowej eliminacji przy bardzo małych stężeniach w osoczu.²³

Po wielokrotnym podawaniu ramiprylu raz na dobę, efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg i jest dłuższy dla mniejszych dawek 1,25-2,5 mg. Różnica ta wiąże się ze zdolnością enzymu do wiązania ramiprylatu.²⁴

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej ramiprylu nie wykrywa się ramiprylu ani jego metabolitu w mleku kobiecym. Jednakże wpływ wielokrotnego podawania nie został w pełni zbadany.²⁵

Farmakokinetyka w grupach specjalnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Nerkowe wydzielanie ramiprylatu jest zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Prowadzi to do zwiększenia stężenia ramiprylatu w osoczu, które zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek.²⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu jest opóźniony ze względu na zmniejszoną aktywność esteraz wątrobowych. Stężenie ramiprylu w osoczu w tej grupie pacjentów jest zwiększone, natomiast stężenie maksymalne ramiprylatu nie różni się od wartości obserwowanych u osób z prawidłową funkcją wątroby.²⁷

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny ramiprylu badano u 30 pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do 16 lat, o masie ciała powyżej 10 kg, z nadciśnieniem tętniczym. Po zastosowaniu dawki od 0,05 do 0,2 mg/kg masy ciała, ramipryl był szybko i intensywnie metabolizowany do ramiprylatu, który osiągał maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2-3 godzin. ^{10 kg z nadciśnieniem tętniczym. Po zastosowaniu dawki od 0,05 do 0,2 mg/kg mc., ramipryl było szybko i intensywnie metabolizowany do ramiprylatu. Ramiprylat osiągnął maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2-3 godzin.”>28}

Klirens ramiprylatu wykazuje silną korelację z masą ciała (p <0,01) oraz dawką (p <0,001). Zarówno klirens, jak i objętość dystrybucji zwiększają się wraz z wiekiem dzieci w całym zakresie badanych dawek.<sup data-drug="Ramipril Genoptim" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Klirens ramiprylatu jest silnie skorelowany z masą ciała (p <0,01), jak również z dawką (p 29

Dawka 0,05 mg/kg masy ciała u dzieci osiągnęła stopień narażenia porównywalny do obserwowanego u dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg. Natomiast dawka 0,2 mg/kg masy ciała u dzieci spowodowała narażenie większe niż maksymalna zalecana dawka dla dorosłych wynosząca 10 mg na dobę.³⁰

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie stwierdzono ostrej toksyczności doustnie podawanego ramiprylu u gryzoni i psów. Przeprowadzono badania z przewlekłym doustnym podawaniem ramiprylu u szczurów, psów i małp. U wszystkich trzech gatunków zaobserwowano zaburzenia równowagi elektrolitowej i zmiany w morfologii krwi.³¹

U psów i małp zaobserwowano znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego przy zastosowaniu dawek dobowych wynoszących 250 mg/kg/dobę, co jest wyrazem aktywności farmakodynamicznej ramiprylu. Szczury, psy i małpy dobrze (bez szkodliwego wpływu) tolerowały dobowe dawki ramiprylu wynoszące odpowiednio 2,0, 2,5 i 8 mg/kg/dobę.³²

W badaniach toksyczności reprodukcyjnej u szczurów, królików i małp nie stwierdzono właściwości teratogennych ramiprylu. Nie zaobserwowano również zaburzeń płodności u szczurów obu płci.³³

Podawanie ramiprylu szczurom płci żeńskiej w czasie ciąży i laktacji prowadziło do nieodwracalnego uszkodzenia nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych) u potomstwa przy zastosowaniu dawek dobowych większych bądź równych 50 mg/kg masy ciała.³⁴

Rozszerzone badania mutagenności z wykorzystaniem różnych układów testowych nie wykazały właściwości mutagennych ani genotoksycznych ramiprylu.³⁵

U bardzo młodych szczurów, którym podano pojedynczą dawkę ramiprylu, zaobserwowano nieodwracalne uszkodzenie nerek.³⁶