Właściwości farmakodynamiczne leku Quetiapine Orion

Quetiapine Orion, zawierający kwetiapinę w postaci fumaranu, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków psycholeptycznych, podgrupy diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny, sklasyfikowany według kodu ATC jako N05AH04. Jest to preparat dostępny w postaci tabletek powlekanych w dawkach 25 mg, 100 mg, 200 mg oraz 300 mg, wykazujący charakterystyczne właściwości farmakodynamiczne typowe dla atypowych leków przeciwpsychotycznych.¹

Mechanizm działania

Kwetiapina działa jako atypowy lek przeciwpsychotyczny, który wraz ze swoim aktywnym metabolitem – norkwetiapiną – oddziałuje na liczne receptory neuroprzekaźników w ośrodkowym układzie nerwowym. Substancje te wykazują powinowactwo do receptorów serotoninergicznych (5HT2) oraz dopaminergicznych D1 i D2 w mózgu. Za kliniczne działanie przeciwpsychotyczne kwetiapiny oraz jej korzystny profil bezpieczeństwa, przejawiający się niską częstością występowania objawów pozapiramidowych w porównaniu z klasycznymi neuroleptykami, odpowiada przede wszystkim wybiórczy antagonizm wobec receptorów 5HT2 niż receptorów D2.²

Zarówno kwetiapina, jak i norkwetiapina charakteryzują się następującym profilem receptorowym:

• Brak znaczącego powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych³
• Duże powinowactwo do receptorów histaminergicznych⁴
• Duże powinowactwo do receptorów α1-adrenergicznych⁵
• Umiarkowane powinowactwo do receptorów α2-adrenergicznych⁶

Co istotne, kwetiapina wykazuje co najwyżej niewielkie powinowactwo do receptorów muskarynowych, natomiast norkwetiapina wiąże się z nimi w stopniu średnim lub znacznym, co wyjaśnia potencjalne działanie antycholinergiczne preparatu. Dodatkowo, norkwetiapina hamuje czynnik transportujący norepinefrynę (NET) oraz częściowo działa agonistycznie na receptory 5HT1A, co może przyczyniać się do skuteczności terapeutycznej kwetiapiny jako leku przeciwdepresyjnego.⁷

Działanie farmakodynamiczne

Badania przedkliniczne potwierdzają aktywność przeciwpsychotyczną kwetiapiny w różnych modelach eksperymentalnych. Lek wykazuje:

• Aktywność w testach odruchu unikania – klasycznych modelach oceny działania przeciwpsychotycznego⁸
• Hamowanie działania agonistów dopaminy, co można stwierdzić zarówno w testach behawioralnych, jak i elektrofizjologicznych⁹
• Zdolność do zwiększania stężenia metabolitów dopaminy, co stanowi neurochemiczny wskaźnik blokady receptorów D2¹⁰

Na podstawie badań przedklinicznych oceniających ryzyko wywołania objawów pozapiramidowych ustalono, że kwetiapina, w przeciwieństwie do klasycznych leków przeciwpsychotycznych, wykazuje właściwości atypowe. Długotrwałe stosowanie kwetiapiny nie prowadzi do rozwoju nadwrażliwości dopaminowych receptorów D2, a lek wywołuje jedynie słabe działanie kataleptyczne w dawkach skutecznie blokujących te receptory.¹¹

W przypadku przewlekłego stosowania, kwetiapina wywiera wybiórcze działanie hamujące na przewodnictwo w neuronach układu limbicznego, powodując blokadę depolaryzacyjną szlaku mezolimbicznego, jednocześnie nie wpływając na zawierające dopaminę neurony układu nigrostriatalnego. Ponadto, zarówno po jednorazowym jak i długotrwałym podawaniu, kwetiapina w minimalnym stopniu wywołuje objawy dystonii u małp rodzaju Cebus, które zostały uwrażliwione na działanie neuroleptyków przez wcześniejsze podawanie haloperydolu, a nie otrzymywały wcześniej kwetiapiny.¹²

Skuteczność kliniczna

Skuteczność w schizofrenii

Przeprowadzono szereg badań klinicznych oceniających skuteczność i bezpieczeństwo kwetiapiny w leczeniu schizofrenii:

• W trzech badaniach klinicznych kontrolowanych placebo z zastosowaniem zmiennych dawek kwetiapiny u pacjentów ze schizofrenią nie wykazano różnic między kwetiapiną a placebo w częstości występowania objawów pozapiramidowych ani konieczności jednoczesnego stosowania leków antycholinergicznych¹³
• Podobne wyniki uzyskano w badaniu klinicznym kontrolowanym placebo oceniającym zastosowanie stałych dawek kwetiapiny w zakresie od 75 do 750 mg na dobę, które również nie wykazało zwiększenia częstości objawów pozapiramidowych ani konieczności jednoczesnego stosowania leków antycholinergicznych¹⁴

Należy zaznaczyć, że długookresowa skuteczność kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu w zapobieganiu nawrotom schizofrenii nie była oceniana w zaślepionych badaniach klinicznych. Jednakże w badaniach otwartych przeprowadzonych u pacjentów ze schizofrenią wykazano, że kwetiapina była skuteczna w utrzymaniu poprawy klinicznej podczas przedłużonego stosowania u pacjentów, u których uzyskano początkową odpowiedź na leczenie. Wyniki te sugerują skuteczność kwetiapiny w długotrwałej terapii schizofrenii.¹⁵

Skuteczność w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Przeprowadzono cztery kontrolowane placebo badania kliniczne oceniające skuteczność kwetiapiny w dawkach do 800 mg na dobę w leczeniu epizodów manii o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej. Badania te wykazały, że:

• W dwóch badaniach kwetiapina była stosowana w monoterapii¹⁶
• W dwóch badaniach kwetiapina była stosowana w terapii skojarzonej z litem lub walproinianem sodu¹⁷
• Nie wykazano różnic między grupami leczonymi kwetiapiną i placebo pod względem częstości występowania objawów pozapiramidowych ani jednoczesnego stosowania leków antycholinergicznych¹⁸