Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania kwetiapiny

Przy stosowaniu produktu leczniczego Quetiapine Orion należy wziąć pod uwagę profil bezpieczeństwa w odniesieniu do konkretnego rozpoznania u pacjenta oraz stosowanej dawki, co ma szczególne znaczenie przy różnorodności wskazań do stosowania kwetiapiny.¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nie zaleca się stosowania kwetiapiny u pacjentów poniżej 18. roku życia ze względu na brak odpowiednich danych klinicznych w tej grupie wiekowej. Badania kliniczne wykazały, że u dzieci i młodzieży występują specyficzne działania niepożądane, które różnią się od profilu obserwowanego u dorosłych lub mogą mieć poważniejsze konsekwencje. Obejmują one: zwiększenie łaknienia, podwyższenie stężenia prolaktyny, wymioty, zapalenie błony śluzowej nosa, omdlenia, objawy pozapiramidowe oraz drażliwość. Zaobserwowano również jedno działanie niepożądane nieodnotowane wcześniej u dorosłych – zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi.²

Istotnym ograniczeniem jest brak danych dotyczących długoterminowego wpływu kwetiapiny na bezpieczeństwo, wzrost i dojrzewanie u dzieci i młodzieży – badania obejmowały maksymalnie 26 tygodni. Nieznany pozostaje również jej długoterminowy wpływ na rozwój poznawczy i behawioralny.³

U dzieci i młodzieży leczonych kwetiapiną z powodu schizofrenii, zaburzeń maniakalnych oraz depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, obserwowano częstsze występowanie objawów pozapiramidowych (EPS) w porównaniu z grupą placebo.⁴

Ryzyko samobójstwa i myśli samobójcze

Depresja w przebiegu choroby dwubiegunowej wiąże się ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samouszkodzeń i samobójstw. Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania znaczącej klinicznie remisji. Ponieważ poprawa może nie nastąpić w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia, pacjenci wymagają ścisłej obserwacji lekarskiej do czasu jej wystąpienia.⁵ Doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstw może się zwiększać we wczesnej fazie poprawy klinicznej.⁶

Należy także uwzględnić ryzyko zdarzeń związanych z próbami samobójczymi po nagłym przerwaniu leczenia kwetiapiną ze względu na znane czynniki ryzyka związane z leczoną chorobą.⁷ Zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z próbami samobójczymi może towarzyszyć również innym zaburzeniom psychicznym, w których stosuje się kwetiapinę. Ponadto, z tymi zaburzeniami mogą współistnieć epizody ciężkiej depresji.⁸

Szczególnie narażeni są pacjenci ze zdarzeniami związanymi z próbami samobójczymi w wywiadzie lub wykazujący znacznego stopnia wyobrażenia samobójcze przed rozpoczęciem leczenia. Tacy pacjenci powinni podlegać ścisłemu monitorowaniu podczas terapii.⁹

Metaanaliza badań klinicznych leków przeciwdepresyjnych u dorosłych z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych wśród pacjentów poniżej 25 lat przyjmujących te leki w porównaniu z placebo.¹⁰

Leczeniu kwetiapiną, zwłaszcza w początkowej fazie terapii oraz po zmianie dawki, powinien towarzyszyć ścisły nadzór i monitorowanie pacjentów, szczególnie tych z grupy zwiększonego ryzyka. Pacjenci i ich opiekunowie powinni być świadomi potrzeby obserwacji pod kątem pogorszenia stanu klinicznego, zachowań lub myśli samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu, a w przypadku ich wystąpienia konieczności natychmiastowego zgłoszenia tego lekarzowi.¹¹

Badania kliniczne wykazały zwiększone ryzyko zdarzeń związanych z próbami samobójczymi u młodych dorosłych pacjentów (poniżej 25 lat) z ciężką depresją w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, leczonych kwetiapiną (3,0%) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (0%).¹²

Badanie retrospektywne populacyjne wykazało zwiększone ryzyko samouszkodzenia i prób samobójczych u pacjentów w wieku 25-64 lat bez wcześniejszych samouszkodzeń w wywiadzie, stosujących kwetiapinę z innymi lekami przeciwdepresyjnymi.¹³

Ryzyko zaburzeń metabolicznych

Ze względu na obserwowane ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, w tym zmian masy ciała, stężenia glukozy we krwi oraz lipidów, konieczna jest ocena parametrów metabolicznych u pacjentów na początku leczenia oraz regularne kontrole tych parametrów w trakcie terapii. W przypadku pogorszenia tych wskaźników należy podjąć odpowiednie działania kliniczne.¹⁴

Objawy pozapiramidowe (EPS)

W kontrolowanych badaniach klinicznych z placebo u pacjentów dorosłych leczonych kwetiapiną z powodu ciężkich epizodów depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej stwierdzono zwiększoną częstość występowania objawów pozapiramidowych (EPS) w porównaniu z placebo.¹⁵

Stosowanie kwetiapiny wiązało się z występowaniem akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie nieprzyjemnym lub denerwującym niepokojem ruchowym i przymusem ruchu, często z niemożnością siedzenia lub stania w spokoju. Ryzyko wystąpienia akatyzji jest największe w pierwszych tygodniach leczenia. U pacjentów z takimi objawami zwiększenie dawki może być szkodliwe.¹⁶

Dyskinezy późne

W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych dyskinez późnych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania kwetiapiny. Objawy dyskinez późnych mogą się nasilić lub pojawić dopiero po zakończeniu terapii.¹⁷

Senność i zawroty głowy

Z leczeniem kwetiapiną wiąże się występowanie senności i podobnych objawów, takich jak uspokojenie. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej, objawy te pojawiały się zazwyczaj w ciągu pierwszych 3 dni leczenia i miały łagodne lub umiarkowane nasilenie.¹⁸ Pacjenci z ciężką sennością mogą wymagać częstszych kontaktów lekarskich przez co najmniej 2 tygodnie od jej wystąpienia lub do czasu poprawy; w niektórych przypadkach może być konieczne rozważenie przerwania leczenia.¹⁹

Niedociśnienie ortostatyczne

Podczas stosowania kwetiapiny mogą wystąpić niedociśnienie ortostatyczne i towarzyszące mu zawroty głowy, które podobnie jak senność, występują zwykle w początkowym okresie zwiększania dawki do poziomu podtrzymującego. Te objawy mogą zwiększać ryzyko urazów (upadków), szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku.²⁰ Pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności do czasu poznania potencjalnych efektów działania kwetiapiny.

Kwetiapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego, chorobą naczyniową mózgu lub innymi stanami predysponującymi do niedociśnienia. W przypadku wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego należy rozważyć zmniejszenie dawki lub bardziej stopniowe jej zwiększanie, szczególnie u pacjentów ze współistniejącą chorobą układu krążenia.²¹

Zespół bezdechu sennego

U pacjentów przyjmujących kwetiapinę obserwowano zespół bezdechu sennego (ZBS). Należy zachować ostrożność, stosując kwetiapinę u pacjentów otrzymujących jednocześnie inne leki działające hamująco na ośrodkowy układ nerwowy oraz u osób z ZBS w wywiadzie lub podwyższonym ryzykiem jego wystąpienia (mężczyźni, osoby z nadwagą/otyłe).²²

Napady padaczki

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie stwierdzono różnicy w częstości występowania napadów padaczki u pacjentów leczonych kwetiapiną w porównaniu do grupy placebo. Brak jest danych dotyczących częstości napadów drgawkowych u pacjentów z zaburzeniami drgawkowymi w wywiadzie. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność podczas leczenia kwetiapiną pacjentów z padaczką w wywiadzie.²³

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Stosowanie leków przeciwpsychotycznych, w tym kwetiapiny, może prowadzić do wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego. Objawy kliniczne obejmują: hipertermię, zmiany stanu psychicznego, sztywność mięśni, zaburzenia czynności układu autonomicznego i zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej. W przypadku ich wystąpienia konieczne jest przerwanie leczenia kwetiapiną i wdrożenie odpowiedniego postępowania.²⁴

Zespół serotoninowy

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z innymi lekami serotoninergicznymi (np. inhibitorami MAO, SSRI, SNRI, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi) może prowadzić do zespołu serotoninowego, stanu zagrażającego życiu.²⁵

Jeśli jednoczesne stosowanie kwetiapiny z lekami serotoninergicznymi jest klinicznie uzasadnione, zaleca się ścisłą obserwację pacjenta, szczególnie na początku leczenia i podczas zwiększania dawki. Objawy zespołu serotoninowego mogą obejmować zmiany stanu psychicznego, niestabilność autonomiczną, zaburzenia nerwowo-mięśniowe i/lub objawy żołądkowo-jelitowe.²⁶

W przypadku podejrzenia zespołu serotoninowego należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie kwetiapiny, zależnie od nasilenia objawów.²⁷

Ciężka neutropenia i agranulocytoza

W badaniach klinicznych kwetiapiny zgłaszano przypadki ciężkiej neutropenii (liczba neutrofilów <0,5 x 10⁹/l). Większość przypadków wystąpiła w ciągu kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Nie stwierdzono zależności od dawki. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłoszono również kilka przypadków zakończonych zgonem.²⁸

Potencjalnymi czynnikami ryzyka neutropenii są: mała liczba leukocytów przed rozpoczęciem leczenia oraz wywiad neutropenii polekowej. Jednak, w niektórych przypadkach neutropenia wystąpiła u pacjentów bez wcześniejszych czynników ryzyka.²⁹

Należy przerwać leczenie kwetiapiną, gdy liczba neutrofilów spadnie poniżej 1,0 x 10⁹/l. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów infekcji i kontrolować liczbę neutrofilów (do czasu, gdy przekroczy ona 1,5 x 10⁹/l).³⁰

U pacjentów z zakażeniem lub gorączką, szczególnie przy braku oczywistych czynników predysponujących, należy rozważyć neutropenię i wdrożyć odpowiednie postępowanie. Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności natychmiastowego zgłaszania objawów mogących odpowiadać agranulocytozie lub zakażeniu (gorączka, osłabienie, senność, ból gardła) w trakcie leczenia kwetiapiną.³¹ U takich pacjentów należy niezwłocznie oznaczyć liczbę krwinek białych (WBC) i bezwzględną liczbę neutrofilów (ANC), szczególnie przy braku czynników predysponujących.³²

Działanie przeciwcholinergiczne (na receptory muskarynowe)

Norkwetiapina, aktywny metabolit kwetiapiny, wykazuje średnie do wysokiego powinowactwo do różnych podtypów receptorów muskarynowych. Może to prowadzić do działań niepożądanych podczas stosowania kwetiapiny w zalecanych dawkach, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania innych leków o działaniu przeciwcholinergicznym oraz w przypadku przedawkowania.³³

Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących leki o działaniu przeciwcholinergicznym oraz u pacjentów z:³⁴

• zatrzymaniem moczu
• istotnym klinicznie przerostem stercza
• niedrożnością/podniedrożnością jelit
• podobnymi stanami
• podwyższonym ciśnieniem śródgałkowym
• jaskrą z wąskim kątem przesączania (obecnie lub w wywiadzie)

Interakcje z innymi lekami

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnymi induktorami enzymów wątrobowych, takimi jak karbamazepina lub fenytoina, znacząco zmniejsza stężenie kwetiapiny w osoczu, co może wpływać na skuteczność leczenia.³⁵

U pacjentów otrzymujących leki indukujące enzymy wątrobowe leczenie kwetiapiną można rozpocząć tylko wtedy, gdy lekarz uzna, że korzyści z leczenia kwetiapiną przewyższają ryzyko związane z przerwaniem stosowania induktora enzymów wątrobowych. Istotne jest, aby wszelkie zmiany w stosowaniu induktora enzymów wątrobowych przeprowadzać stopniowo, a jeśli to konieczne, zastąpić go lekiem, który nie wpływa na enzymy wątrobowe (np. walproinianem sodu).³⁶

Masa ciała

U pacjentów leczonych kwetiapiną zgłaszano przypadki zwiększenia masy ciała. Należy monitorować masę ciała pacjentów i postępować zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych.³⁷

Hiperglikemia

Rzadko zgłaszano przypadki hiperglikemii i/lub rozwoju lub zaostrzenia cukrzycy, sporadycznie związane z kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym kilka przypadków śmiertelnych. Niekiedy obserwowano wcześniejsze zwiększenie masy ciała, co mogło być czynnikiem predysponującym.³⁸

Zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne zgodnie z wytycznymi leczenia przeciwpsychotycznego. Pacjenci leczeni jakimkolwiek lekiem przeciwpsychotycznym, w tym kwetiapiną, powinni być obserwowani pod kątem objawów hiperglikemii (takich jak polidypsja, poliuria, polifagia i osłabienie), a pacjenci z cukrzycą lub czynnikami ryzyka cukrzycy powinni być regularnie monitorowani pod kątem pogorszenia kontroli glikemii.³⁹ Należy regularnie kontrolować masę ciała.⁴⁰

Lipidy

W badaniach klinicznych z kwetiapiną obserwowano zwiększenie stężenia triglicerydów, cholesterolu LDL i cholesterolu całkowitego oraz zmniejszenie stężenia cholesterolu HDL. W przypadku zmian stężenia lipidów należy wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne.⁴¹

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych oraz podczas stosowania kwetiapiny zgodnie z ChPL nie wykazano związku między stosowaniem kwetiapiny a przetrwałym wydłużeniem odstępu QT. Jednak po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT podczas stosowania kwetiapiny w dawkach terapeutycznych oraz po przedawkowaniu.⁴²

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów z:⁴³

• chorobami układu krążenia
• wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym
• jednoczesnym stosowaniem innych leków wydłużających odstęp QT
• jednoczesnym stosowaniem neuroleptyków, szczególnie u pacjentów:
  • w podeszłym wieku
  • z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT
  • z zastoinową niewydolnością serca
  • z przerostem mięśnia sercowego
  • z hipokaliemią
  • z hipomagnezemią

Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu zgłaszano przypadki kardiomiopatii i zapalenia mięśnia sercowego. U pacjentów z podejrzeniem tych schorzeń należy rozważyć przerwanie leczenia kwetiapiną.⁴⁴

Ciężkie skórne działania niepożądane

W związku ze stosowaniem kwetiapiny bardzo rzadko notowano występowanie ciężkich skórnych działań niepożądanych (SCAR), w tym:⁴⁵

• zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN)
• ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP)
• rumień wielopostaciowy (EM)
• reakcja na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS)

Te reakcje mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Ciężkie skórne działania niepożądane często objawiają się jednym lub kilkoma z następujących objawów: rozległa wysypka skórna (z towarzyszącym świądem lub krostami), złuszczające zapalenie skóry, gorączka, limfadenopatia, możliwa eozynofilia lub neutrofilia. Większość tych reakcji występuje w ciągu 6 tygodni od rozpoczęcia leczenia.⁴⁶

W przypadku wystąpienia objawów wskazujących na ciężkie reakcje skórne należy natychmiast przerwać leczenie kwetiapiną i rozważyć alternatywne leczenie.⁴⁷

Objawy odstawienia

Po nagłym zaprzestaniu podawania kwetiapiny opisywano ostre objawy odstawienia, takie jak: bezsenność, nudności, ból głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwość. Zaleca się stopniowe odstawianie kwetiapiny przez okres co najmniej 1-2 tygodni.⁴⁸

Pacjenci w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych

Kwetiapina nie jest zatwierdzona do leczenia objawów psychotycznych w przebiegu chorób otępiennych. W randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo u pacjentów z otępieniem, stosowanie niektórych atypowych leków przeciwpsychotycznych wiązało się z około 3-krotnym zwiększeniem ryzyka powikłań naczyniowo-mózgowych. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany.⁴⁹ Nie można wykluczyć podobnego ryzyka dla innych leków przeciwpsychotycznych i innych grup pacjentów. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru.⁵⁰

Meta-analiza badań dotyczących atypowych leków przeciwpsychotycznych wykazała zwiększone ryzyko zgonu u pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu otępienia w porównaniu z placebo. W dwóch 10-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo u tej samej grupy pacjentów (n=710; średni wiek: 83 lata; zakres: 56-99 lat), śmiertelność w grupie leczonej kwetiapiną wynosiła 5,5% w porównaniu do 3,2% w grupie placebo.⁵¹ Przyczyny zgonów były różne i odpowiadały spodziewanym w tej populacji.

Pacjenci w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona/parkinsonizmem

W populacyjnym badaniu retrospektywnym z kwetiapiną u pacjentów z ciężkimi epizodami depresji wykazano zwiększone ryzyko zgonu u osób powyżej 65. roku życia. Związek ten nie występował po wykluczeniu z analizy pacjentów z chorobą Parkinsona. Należy zachować ostrożność podczas przepisywania kwetiapiny pacjentom w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona.^{Zaburzenia połykania}

Podczas leczenia kwetiapiną zgłaszano zaburzenia połykania. Należy zachować ostrożność stosując kwetiapinę u pacjentów zagrożonych zachłystowym zapaleniem płuc.⁵³

Zaparcia i niedrożność jelit

Zaparcia stanowią czynnik ryzyka niedrożności jelit. Podczas leczenia kwetiapiną zgłaszano przypadki zaparć i niedrożności jelit, w tym przypadki śmiertelne u pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka, np. u osób przyjmujących wiele leków zmniejszających motorykę jelit i/lub niezdolnych do zgłoszenia objawów zaparcia.⁵⁴ Pacjenci z niedrożnością jelit wymagają ścisłego monitorowania stanu klinicznego i pilnych działań terapeutycznych.⁵⁵

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). Ponieważ u pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka ŻChZZ, przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia kwetiapiną należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka oraz podjąć odpowiednie działania zapobiegawcze.⁵⁶

Zapalenie trzustki

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu zgłaszano przypadki zapalenia trzustki. W zgłoszeniach po wprowadzeniu leku do obrotu, u wielu pacjentów występowały czynniki ryzyka związane z zapaleniem trzustki, takie jak zwiększone stężenie triglicerydów, kamienie żółciowe i spożywanie alkoholu, chociaż nie wszystkie przypadki były obciążone tymi czynnikami.⁵⁷

Niewłaściwe stosowanie i nadużywanie

Zgłaszano przypadki niewłaściwego stosowania i nadużywania kwetiapiny. Podczas przepisywania kwetiapiny pacjentom z uzależnieniem od alkoholu lub leków w wywiadzie może być konieczne zachowanie szczególnej ostrożności.⁵⁸

Informacje dodatkowe

Dane dotyczące stosowania kwetiapiny w skojarzeniu z walproinianem sodu lub litem w leczeniu ostrych epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego są ograniczone. Stwierdzono jednak, że terapia skojarzona była dobrze tolerowana, a badania wykazały działanie addycyjne w 3. tygodniu leczenia.⁵⁹

Substancje pomocnicze

Produkt Quetiapine Orion zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁶⁰

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, co oznacza, że jest praktycznie „wolny od sodu”.⁶¹