Właściwości farmakokinetyczne produktu Prestozek Combi

Produkt leczniczy Prestozek Combi, zawierający dwie substancje czynne – peryndopryl z tert-butyloaminą oraz amlodypinę, charakteryzuje się określonymi właściwościami farmakokinetycznymi. Szybkość i zakres wchłaniania obu substancji czynnych z produktu złożonego nie różnią się istotnie od tych parametrów obserwowanych przy podawaniu każdej substancji oddzielnie w postaci monoterapii.¹

Farmakokinetyka peryndoprylu

Wchłanianie peryndoprylu

Peryndopryl po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu już po 1 godzinie od przyjęcia. Okres półtrwania peryndoprylu wynosi również 1 godzinę. Należy podkreślić, że peryndopryl stanowi prekursor leku – jedynie 27% podanej dawki dociera do krwiobiegu w postaci aktywnego metabolitu, peryndoprylatu. Oprócz czynnego peryndoprylatu, w organizmie powstaje 5 innych metabolitów peryndoprylu, które nie wykazują aktywności farmakologicznej.²

Maksymalne stężenie peryndoprylatu (aktywnego metabolitu) w osoczu jest osiągane w ciągu 3-4 godzin po podaniu dawki. Istotnym czynnikiem wpływającym na biodostępność peryndoprylu jest spożycie pokarmu, które zmniejsza przekształcanie peryndoprylu w peryndoprylat. Z tego powodu zaleca się podawanie leku doustnie, w pojedynczej dawce dobowej, rano przed posiłkiem. Wykazano liniową zależność pomiędzy wielkością dawki peryndoprylu a jego stężeniem w osoczu.³

Dystrybucja peryndoprylu

Objętość dystrybucji niezwiązanego peryndoprylatu wynosi około 0,2 l/kg. Peryndopryl wiąże się z białkami osocza w 20%, głównie z enzymem konwertującym angiotensynę. Stopień wiązania z białkami jest zależny od stężenia substancji w osoczu.⁴

Eliminacja peryndoprylu

Peryndoprylat jest wydalany głównie przez nerki. Końcowy okres półtrwania niezwiązanej frakcji peryndoprylatu wynosi około 17 godzin, co umożliwia osiągnięcie stanu stacjonarnego w ciągu 4 dni regularnego stosowania leku.⁵

Peryndopryl w szczególnych grupach pacjentów

Farmakokinetyka peryndoprylu ulega zmianie w określonych grupach pacjentów:

• U pacjentów w podeszłym wieku – eliminacja peryndoprylatu jest wolniejsza
• U pacjentów z niewydolnością serca – eliminacja peryndoprylatu jest wolniejsza
• U pacjentów z niewydolnością nerek – eliminacja peryndoprylatu jest wolniejsza

W powyższych przypadkach wymagane jest ścisłe monitorowanie pacjenta z regularnym oznaczaniem stężenia kreatyniny i potasu.⁶

Klirens peryndoprylatu podczas dializy wynosi 70 ml/min. U pacjentów z marskością wątroby właściwości farmakokinetyczne peryndoprylu ulegają zmianie – klirens wątrobowy macierzystej cząsteczki jest zmniejszony o połowę. Mimo to ilość powstającego peryndoprylatu pozostaje na niezmienionym poziomie, co sprawia, że modyfikacja dawkowania leku nie jest konieczna u tych pacjentów.⁷

Farmakokinetyka amlodypiny

Wchłanianie amlodypiny

Po podaniu doustnym dawek terapeutycznych, amlodypina jest dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie we krwi osiągane jest po 6-12 godzinach od zastosowania dawki. Całkowita biodostępność amlodypiny szacowana jest na poziomie 64-80%. Istotne jest, że biodostępność amlodypiny nie zmienia się pod wpływem pokarmu.⁸

Dystrybucja amlodypiny

Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że prawie 97,5% krążącej amlodypiny jest związane z białkami osocza.⁹

Metabolizm i eliminacja amlodypiny

Okres półtrwania amlodypiny w końcowej fazie eliminacji z osocza wynosi około 35-50 godzin, co umożliwia stosowanie leku raz na dobę. Amlodypina podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie przy udziale cytochromu P450, zwłaszcza izoenzymu CYP3A4, z wytworzeniem nieaktywnych metabolitów. Wydalanie zachodzi głównie z moczem – 10% leku w postaci niezmienionej i 60% w postaci metabolitów.¹⁰

Amlodypina w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku czas potrzebny do osiągnięcia stężenia maksymalnego w osoczu jest podobny jak u osób młodszych. Jednakże klirens amlodypiny wykazuje tendencję do zmniejszania się z wiekiem, co powoduje zwiększenie wartości AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca obserwuje się podobne zmiany parametrów farmakokinetycznych, tj. wzrost wartości AUC i wydłużenie okresu półtrwania.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Dostępne dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są bardzo ograniczone. U pacjentów z niewydolnością wątroby obserwuje się zmniejszony klirens amlodypiny, skutkujący dłuższym okresem półtrwania oraz zwiększeniem wartości AUC o około 40-60%.¹²

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono populacyjne badanie farmakokinetyczne w grupie 74 dzieci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku od 12 miesięcy do 17 lat (w tym 34 pacjentów w wieku 6-12 lat i 28 pacjentów w wieku 13-17 lat), przyjmujących amlodypinę w dawce od 1,25 do 20 mg, raz lub dwa razy na dobę. Wyniki badania wykazały zróżnicowanie parametrów farmakokinetycznych w zależności od wieku i płci:¹³

• U chłopców w wieku 6-12 lat: średni klirens całkowity po podaniu doustnym (CL/F) wynosił 22,5 l/h
• U chłopców w wieku 13-17 lat: średni klirens całkowity po podaniu doustnym (CL/F) wynosił 27,4 l/h
• U dziewcząt w wieku 6-12 lat: średni klirens całkowity po podaniu doustnym (CL/F) wynosił 16,4 l/h
• U dziewcząt w wieku 13-17 lat: średni klirens całkowity po podaniu doustnym (CL/F) wynosił 21,3 l/h

Należy podkreślić, że obserwowano dużą zmienność osobniczą badanych parametrów farmakokinetycznych. Dane dotyczące farmakokinetyki amlodypiny u dzieci w wieku poniżej 6 lat są ograniczone.¹⁴