Właściwości farmakodynamiczne
Prestozek Combi 8 mg + 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Prestozek Combi

Prestozek Combi należy do grupy farmakoterapeutycznej: Leki działające na układ renina-angiotensyna, preparaty złożone zawierające inhibitory konwertazy angiotensyny i antagonistów wapnia; kod ATC: C09BB04. Produkt leczniczy zawiera dwie substancje czynne o komplementarnym mechanizmie działania: peryndopryl z tert-butyloaminą oraz amlodypinę, których synergistyczne działanie pozwala na skuteczne obniżenie ciśnienia tętniczego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i chorobą niedokrwienną serca.¹

Peryndopryl – mechanizm działania

Peryndopryl jest inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II. Enzym konwertujący funkcjonuje jako egzopeptydaza, która poza transformacją angiotensyny I w angiotensynę II o działaniu wazokonstrykcyjnym, powoduje także rozpad bradykininy (substancji wazodilatacyjnej) do nieaktywnych heptapeptydów. Hamowanie ACE skutkuje zmniejszeniem stężenia angiotensyny II w osoczu, co prowadzi do zwiększenia aktywności reninowej osocza (poprzez blokadę ujemnego sprzężenia zwrotnego na uwalnianie reniny) oraz do zmniejszenia wydzielania aldosteronu. Jednocześnie, ze względu na hamowanie procesu inaktywacji bradykininy, inhibicja ACE powoduje zwiększoną aktywność krążących i miejscowych układów kalikreina-kinina, co prowadzi również do aktywacji układu prostaglandyn. Ten mechanizm prawdopodobnie przyczynia się do działania hipotensyjnego inhibitorów ACE oraz częściowo odpowiada za niektóre działania niepożądane, takie jak kaszel.²

Aktywność farmakologiczna peryndoprylu wynika z działania jego aktywnego metabolitu – peryndoprylatu. Pozostałe metabolity nie wykazują aktywności hamującej ACE in vitro.³

Peryndopryl – działanie farmakodynamiczne

Peryndopryl wykazuje skuteczność we wszystkich stadiach nadciśnienia tętniczego: łagodnym, umiarkowanym i ciężkim, prowadząc do redukcji zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia krwi mierzonego w pozycji leżącej oraz stojącej. Mechanizm działania hipotensyjnego polega na zmniejszeniu oporu obwodowego, co skutkuje spadkiem ciśnienia tętniczego. W konsekwencji dochodzi do zwiększenia przepływu krwi obwodowej bez wpływu na częstość akcji serca. Obserwuje się także zwiększenie przepływu nerkowego, podczas gdy współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) zazwyczaj pozostaje niezmieniony.⁴

Maksymalny efekt przeciwnadciśnieniowy peryndoprylu obserwuje się między 4 a 6 godziną po przyjęciu pojedynczej dawki, przy czym działanie to utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny. Istotny jest fakt, że aktywność leku w czasie najmniejszego stężenia (przed przyjęciem kolejnej dawki) stanowi 87-100% aktywności obserwowanej podczas największego stężenia, co przekłada się na całodobową kontrolę ciśnienia tętniczego. Redukcja ciśnienia następuje szybko, a u pacjentów reagujących na leczenie normalizacja ciśnienia osiągana jest w ciągu miesiąca i utrzymuje się bez występowania zjawiska tachyfilaksji. Przerwanie leczenia nie powoduje efektu „z odbicia”.⁵

Peryndopryl wykazuje dodatkowo pozytywny wpływ na struktury sercowo-naczyniowe, zmniejszając przerost lewej komory serca oraz poprawiając elastyczność dużych tętnic. Odnotowano również zmniejszenie stosunku grubości błony środkowej do średnicy światła w małych tętnicach, co wskazuje na korzystne działanie leku w przebudowie naczyń.⁶

Badanie EUROPA – skuteczność peryndoprylu w stabilnej chorobie wieńcowej

Badanie EUROPA było wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym badaniem klinicznym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, prowadzonym przez 4 lata. Uczestniczyło w nim 12 218 pacjentów w wieku powyżej 18 lat z potwierdzoną chorobą wieńcową, bez objawów klinicznych niewydolności serca. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (co odpowiada 10 mg peryndoprylu z argininą) (n=6110) lub do grupy otrzymującej placebo (n=6108). Warto zaznaczyć, że 90% badanych przebyło zawał serca i/lub rewaskularyzację naczyń wieńcowych. Większość pacjentów otrzymywała badany lek dodatkowo do standardowej terapii obejmującej inhibitory płytek krwi, leki hipolipemizujące i beta-adrenolityki.⁷

Główne kryterium skuteczności było złożone i obejmowało śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawały serca nie zakończone zgonem i/lub zatrzymanie akcji serca ze skuteczną resuscytacją. Leczenie peryndoprylem z tert-butyloaminą w dawce 8 mg raz na dobę spowodowało znaczące zmniejszenie częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego o 1,9%, co odpowiada względnemu zmniejszeniu ryzyka o 20% (95% CI [9,4; 28,6] – p<0,001). W podgrupie pacjentów z zawałem serca i/lub rewaskularyzacją w wywiadzie zaobserwowano jeszcze większe korzyści – zmniejszenie częstości osiągnięcia pierwszorzędowego punktu końcowego o 2,2%, co odpowiada względnemu zmniejszeniu ryzyka o 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] – p<0,001) w porównaniu do placebo.<sup data-drug="Prestozek Combi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Główne kryterium skuteczności było złożone i zawierało: śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawały serca nie zakończone zgonem i (lub) zatrzymanie akcji serca ze skuteczną resuscytacją. Leczenie peryndoprylem z tert-butyloaminą w dawce 8 mg (co odpowiada 10 mg peryndoprylu z argininą) raz na dobę, spowodowało znaczące zmniejszenie całkowitej częstości występowania pierwszorzędowego punku końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p<0,001). U pacjentów z zawałem serca i (lub) rewaskularyzacją w wywiadzie, obserwowano zmniejszenie częstości całkowitej osiągnięcia pierwszorzędowego punktu końcowego o 2,2%, co odpowiada względnemu zmniejszeniu ryzyka o 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] – p8

Badania ONTARGET, VA NEPHRON-D i ALTITUDE – bezpieczeństwo terapii skojarzonej

Istotne informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania inhibitorów ACE pochodzą z badań oceniających jednoczesne zastosowanie różnych klas leków wpływających na układ renina-angiotensyna. W badaniach ONTARGET i VA NEPHRON-D oceniano połączenie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych lub cukrzycą typu 2 z powikłaniami narządowymi, natomiast VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową. Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych i/lub sercowo-naczyniowych, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.⁹

Z uwagi na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają znaczenie także w przypadku innych leków należących do tych grup. W związku z tym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁰

Również badanie ALTITUDE, mające na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego, zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu oraz innych zdarzeń niepożądanych, w tym hiperkaliemii, niedociśnienia i niewydolności nerek, w porównaniu do grupy placebo.¹¹

Amlodypina – mechanizm działania

Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapniowych należącym do grupy dihydropirydyny (powolny bloker kanału wapniowego lub antagonista jonów wapniowych). Jej działanie polega na hamowaniu przezbłonowego napływu jonów wapnia do komórek mięśnia serca i mięśni gładkich naczyń. Mechanizm przeciwnadciśnieniowego działania amlodypiny wynika z bezpośredniego działania rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń.¹²

Dokładny mechanizm przeciwdławicowego działania amlodypiny nie został w pełni wyjaśniony, jednakże wiadomo, że lek zmniejsza następstwa niedokrwienia poprzez dwa główne mechanizmy:¹³

• Rozszerzenie obwodowych tętniczek, co prowadzi do zmniejszenia całkowitego oporu obwodowego (afterload). Ponieważ częstość akcji serca pozostaje stała, zmniejszenie obciążenia powoduje redukcję zużycia energii przez mięsień sercowy i zmniejsza zapotrzebowanie na tlen.¹⁴
• Rozszerzanie głównych tętnic wieńcowych i tętniczek wieńcowych, zarówno w obszarach zdrowych, jak i niedokrwionych. Taka dylatacja naczyń zwiększa zaopatrzenie serca w tlen, szczególnie u pacjentów ze skurczem tętnic wieńcowych (dławica Prinzmetala lub dławica odmienna).¹⁵

Amlodypina – działanie farmakodynamiczne

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym jednorazowa dawka dobowa amlodypiny powoduje klinicznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, utrzymujące się przez 24 godziny. Ze względu na powolny początek działania, amlodypina nie jest zalecana w leczeniu nagłych przypadków nadciśnienia.¹⁶

W przypadku pacjentów z dławicą piersiową, podawanie amlodypiny raz na dobę wydłuża całkowity czas wykonywania wysiłku, czas do wystąpienia bólu wieńcowego oraz czas do obniżenia odcinka ST o 1 mm. Lek zmniejsza również częstość bólów dławicowych oraz potrzebę stosowania glicerolu triazotanu. Co istotne, stosowanie amlodypiny nie wiąże się z niekorzystnymi zmianami metabolicznymi lub wpływem na profil lipidowy, co czyni ją odpowiednią dla pacjentów z astmą, cukrzycą i dną moczanową.¹⁷

Badanie CAMELOT – skuteczność amlodypiny w chorobie niedokrwiennej serca

Skuteczność amlodypiny w zapobieganiu zdarzeniom klinicznym u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca oceniano w niezależnym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo – CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis). W badaniu uczestniczyło 1997 pacjentów obserwowanych przez 2 lata, z których 663 otrzymywało amlodypinę w dawce 5-10 mg, 673 enalapryl w dawce 10-20 mg, a 655 placebo, oprócz standardowego leczenia obejmującego statyny, leki beta-adrenolityczne, leki moczopędne i kwas acetylosalicylowy.¹⁸

Wyniki badania wskazały, że stosowanie amlodypiny wiązało się z istotnie rzadszymi hospitalizacjami z powodu dławicy piersiowej oraz rzadszym wykonywaniem zabiegów rewaskularyzacji u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca.¹⁹

²⁰

Amlodypina – stosowanie u pacjentów z niewydolnością serca

Badania hemodynamiczne oraz próby wysiłkowe przeprowadzone w kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV według NYHA wykazały, że amlodypina nie prowadziła do pogorszenia stanu klinicznego ocenianego na podstawie zdolności do wykonywania wysiłku fizycznego, pomiaru frakcji wyrzutowej lewej komory oraz nasilenia objawów klinicznych.²¹

W kontrolowanym placebo badaniu PRAISE, zaprojektowanym do oceny amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV wg NYHA, leczonych digoksyną, lekami moczopędnymi i inhibitorami ACE, wykazano, że lek nie zwiększał śmiertelności ani łącznie śmiertelności i zachorowalności w tej grupie pacjentów.²²

W długoterminowym badaniu kontynuacyjnym PRAISE-2, również kontrolowanym placebo, oceniającym stosowanie amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca klasy III i IV wg NYHA bez objawów klinicznych lub cech sugerujących podłoże niedokrwienne choroby, leczonych ustalonymi dawkami inhibitorów ACE, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych, nie stwierdzono wpływu amlodypiny na całkowitą śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Jednakże w tej samej grupie pacjentów stosowanie amlodypiny wiązało się ze zwiększoną częstością występowania obrzęku płuc.²³

Badanie ALLHAT – amlodypina w leczeniu nadciśnienia tętniczego

Badanie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) było randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem oceniającym zachorowalność i śmiertelność, przeprowadzonym w celu porównania nowszych terapii: amlodypiny (2,5-10 mg/dobę) lub lizynoprylu (10-40 mg/dobę) z leczeniem tiazydowym lekiem moczopędnym – chlorotalidonem (12,5-25 mg/dobę) jako terapii pierwszego rzutu u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym.²⁴

W badaniu uczestniczyło 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku 55 lat lub starszych, których obserwowano średnio przez 4,9 lat. Wszyscy pacjenci mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby wieńcowej, w tym: przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem do badania), udokumentowaną inną postać choroby sercowo-naczyniowej na tle miażdżycy (51,5%), cukrzycę typu 2 (36,1%), stężenie HDL-cholesterolu <35 mg/dl (11,6%), przerost lewej komory serca potwierdzony w EKG lub badaniu echokardiograficznym (20,9%) lub aktualne palenie tytoniu (21,9%).<sup data-drug="Prestozek Combi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Ogółem 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 55 lat lub starszych, zostało losowo przydzielonych do grup i poddanych obserwacji trwającej średnio 4,9 lat. U pacjentów występował przynajmniej jeden z czynników ryzyka choroby wieńcowej, w tym: zawał mięśnia sercowego lub udar w wywiadzie w okresie powyżej 6 miesięcy od włączenia do badania lub udokumentowana miażdżyca naczyń (51,5%), cukrzyca typu II (36,1%), stężenie cholesterolu HDL 25

Pierwszorzędowym punktem końcowym były zakończone zgonem przypadki choroby wieńcowej lub zawały mięśnia sercowego niezakończone zgonem. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego między grupą leczoną amlodypiną a grupą otrzymującą chlorotalidon: RR 0,98 (95% CI (0,90-1,70) p=0,65).²⁶

Wśród drugorzędowych punktów końcowych, częstość niewydolności serca (składowa złożonego punktu końcowego sercowo-naczyniowego) była istotnie większa w grupie leczonej amlodypiną w porównaniu z grupą otrzymującą chlorotalidon (10,2% vs 7,7%, RR 1,38 (95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Jednak nie stwierdzono istotnej różnicy w śmiertelności ogólnej pomiędzy pacjentami otrzymującymi amlodypinę i chlorotalidon, RR 0,96 (95% CI [0,89-1,02] p=0,20).<sup data-drug="Prestozek Combi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dla drugorzędowych punktów końcowych, częstość niewydolności serca (składowa złożonego punktu końcowego sercowo-naczyniowego) była istotnie większa w grupie otrzymującej amlodypinę w porównaniu z grupą otrzymującą chlorotalidon (10,2% vs 7,7%, RR 1,38 (95% CI [1,25-1,52] p27

Amlodypina – stosowanie u dzieci i młodzieży

W badaniu z udziałem 268 dzieci w wieku od 6 do 17 lat, w większości z wtórnym nadciśnieniem tętniczym, porównanie działania amlodypiny w dawkach 2,5 mg i 5,0 mg z placebo wykazało, że obie dawki powodowały znacząco większe obniżenie ciśnienia tętniczego skurczowego w porównaniu z placebo. Różnice pomiędzy zastosowanymi dawkami nie były jednak statystycznie istotne.²⁸

Należy zauważyć, że Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Prestozek Combi we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży, zgodnie z Art. 11(1)c Rozporządzenia (WE) Nr 1901/2006, uznając, że produkt ten nie niesie ze sobą znaczących korzyści terapeutycznych w porównaniu do istniejących schematów leczenia u dzieci i młodzieży.²⁹