Właściwości farmakodynamiczne peryndoprylu

Peryndopryl, główny składnik produktu leczniczego Prestarium 2,5 mg, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów konwertazy angiotensyny (kod ATC: C09AA04) i wykazuje złożone działanie farmakodynamiczne w układzie sercowo-naczyniowym. Lek ten jest stosowany jako preparat prosty, głównie w terapii nadciśnienia tętniczego i niewydolności serca.¹

Mechanizm działania

Peryndopryl jest inhibitorem enzymu przekształcającego angiotensynę I w angiotensynę II (ACE). Enzym konwertujący, będący egzopeptydazą, spełnia dwie kluczowe funkcje: przekształca angiotensynę I w substancję kurczącą naczynia – angiotensynę II oraz powoduje degradację bradykininy (substancji rozszerzającej naczynia) do nieaktywnych heptapeptydów. Zahamowanie aktywności ACE prowadzi do znaczących efektów fizjologicznych:²

• zmniejszenia stężenia angiotensyny II w osoczu
• zwiększenia aktywności reninowej osocza (przez zahamowanie ujemnego sprzężenia zwrotnego regulującego wydzielanie reniny)
• zmniejszenia wydzielania aldosteronu

Istotnym aspektem mechanizmu działania peryndoprylu jest również fakt, że hamowanie ACE prowadzi do zwiększenia aktywności układów kalikreina-kinina (zarówno krążących, jak i miejscowych), co aktywuje również układ prostaglandyn. Ten mechanizm prawdopodobnie uczestniczy w obniżaniu ciśnienia tętniczego krwi oraz może być częściowo odpowiedzialny za niektóre działania niepożądane, takie jak kaszel.³

Należy podkreślić, że peryndopryl działa poprzez swój czynny metabolit – peryndoprylat. Pozostałe metabolity nie wykazują in vitro działania hamującego aktywność ACE.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Właściwości w nadciśnieniu tętniczym

Peryndopryl wykazuje skuteczność we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego – od łagodnego, przez umiarkowane, do ciężkiego. Lek powoduje zmniejszenie wartości ciśnienia tętniczego zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego, niezależnie od pozycji pacjenta (leżącej czy stojącej).⁵

Mechanizm hipotensyjnego działania peryndoprylu opiera się głównie na zmniejszeniu oporu obwodowego, co skutkuje obniżeniem ciśnienia tętniczego. W konsekwencji obserwuje się zwiększenie przepływu obwodowego, co istotne – bez wpływu na częstość pracy serca.⁶

Z punktu widzenia funkcji nerek, peryndopryl zwiększa przepływ krwi przez nerki, natomiast filtracja kłębuszkowa (GFR) pozostaje zazwyczaj niezmieniona. To korzystne zjawisko wspiera nerkowe mechanizmy regulacji ciśnienia tętniczego.⁷

Profil farmakodynamiczny peryndoprylu w leczeniu nadciśnienia charakteryzuje się następującymi parametrami:⁸

• maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe występuje po 4-6 godzinach od przyjęcia pojedynczej dawki
• efekt utrzymuje się przez pełne 24 godziny
• efekty minimalne osiągają 87-100% wartości efektów maksymalnych
• obniżenie ciśnienia tętniczego następuje szybko
• normalizacja ciśnienia u pacjentów reagujących na leczenie osiągana jest w ciągu miesiąca
• efekt terapeutyczny utrzymuje się bez wystąpienia tachyfilaksji (zjawiska zmniejszenia odpowiedzi na lek w miarę kontynuacji leczenia)
• odstawienie leku nie powoduje efektu z odbicia („rebound”)

Poza bezpośrednim działaniem hipotensyjnym, peryndopryl wykazuje dodatkowe korzystne działania kardioprotekcyjne. Zmniejsza przerost lewej komory serca, który jest istotnym czynnikiem ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych. Ponadto udowodniono, że lek poprawia elastyczność dużych tętnic oraz zmniejsza stosunek grubości mięśniówki do średnicy światła w małych tętnicach, co ma kluczowe znaczenie w długoterminowej ochronie układu sercowo-naczyniowego.⁹

Warto podkreślić, że wspomagające leczenie tiazydowymi lekami moczopędnymi wywołuje działanie synergiczne typu addycyjnego. Co istotne, inhibitor ACE (w tym przypadku peryndopryl) stosowany w połączeniu z tiazydowym lekiem moczopędnym zmniejsza także ryzyko wystąpienia hipokaliemii wywołanej leczeniem środkami moczopędnymi.¹⁰

Właściwości w niewydolności serca

W przypadku niewydolności serca, peryndopryl wykazuje korzystne działanie poprzez zmniejszenie zarówno obciążenia następczego (afterload), jak i obciążenia wstępnego (preload), co w efekcie zmniejsza pracę serca.¹¹

Badania kliniczne przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością serca wykazały szereg korzystnych efektów hemodynamicznych:¹²

• zmniejszenie ciśnienia napełniania lewej i prawej komory
• zmniejszenie całkowitego oporu obwodowego
• zwiększenie pojemności minutowej serca
• poprawę wskaźnika sercowego

Co ważne, badania porównawcze z placebo wykazały, że po pierwszym podaniu 2,5 mg peryndoprylu z argininą pacjentom z łagodną do umiarkowanej niewydolnością serca, nie obserwowano objawów znaczącego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi, co świadczy o dobrym profilu bezpieczeństwa leku w tej grupie pacjentów.¹³

Właściwości u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową

Skuteczność peryndoprylu u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową została potwierdzona w wieloośrodkowym, międzynarodowym badaniu EUROPA. To randomizowane, kontrolowane placebo badanie z zastosowaniem podwójnie ślepej próby trwało 4 lata i objęło 12 218 pacjentów w wieku powyżej 18 lat.¹⁴

Badana populacja miała potwierdzoną chorobę wieńcową bez klinicznych objawów niewydolności serca. Zdecydowana większość pacjentów (90%) przebyła wcześniej zawał serca i/lub rewaskularyzację naczyń wieńcowych. Pacjenci otrzymywali peryndopryl dodatkowo, oprócz standardowego leczenia obejmującego leki przeciwpłytkowe, leki zmniejszające stężenie lipidów i beta-adrenolityki.¹⁵

Głównym kryterium skuteczności w badaniu EUROPA było złożone punkty końcowe obejmujące: śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawały serca niezakończone zgonem i/lub zatrzymania akcji serca zakończone skuteczną resuscytacją. Wyniki badania wykazały, że leczenie peryndoprylem (8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą, co odpowiada 10 mg peryndoprylu z argininą) podawanym raz na dobę spowodowało:¹⁶

• znamienne zmniejszenie całkowitej częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego o 1,9%
• względne zmniejszenie ryzyka o 20% (95% CI [9,4; 28,6], p <0,001)

Analiza podgrupy pacjentów z zawałem serca i/lub rewaskularyzacją w wywiadzie wykazała jeszcze bardziej wyraźne korzyści terapeutyczne. W porównaniu do placebo, w tej podgrupie zaobserwowano:¹⁷

• bezwzględne zmniejszenie pierwszorzędowego punktu końcowego o 2,2%
• względne zmniejszenie ryzyka (RRR) o 22,4% (95% CI [12,0; 31,6], p <0,001)

Dane dotyczące podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Istotne informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania peryndoprylu pochodzą z dużych badań klinicznych oceniających jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II. Dwa kluczowe badania w tym zakresie to ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).¹⁸

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Natomiast badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.¹⁹

Wyniki tych badań wykazały brak istotnego korzystnego wpływu podwójnej blokady RAAS na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Co więcej, zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak:²⁰

• hiperkaliemia
• ostre uszkodzenie nerek
• niedociśnienie

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych różnych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II, powyższe wyniki mają znaczenie również w przypadku innych leków z tych grup. W związku z tym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²¹

Istotnych danych dotyczących podwójnej blokady RAAS dostarczyło także badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints). Badanie to zaprojektowano w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu (bezpośredniego inhibitora reniny) do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego.²²

Badanie ALTITUDE zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych w grupie otrzymującej aliskiren. Wykazano, że w porównaniu do grupy placebo, u pacjentów otrzymujących aliskiren:²³

• zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej
• odnotowano częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych, takich jak:
  • hiperkaliemia
  • niedociśnienie
  • niewydolność nerek

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące stosowania peryndoprylu u dzieci i młodzieży są ograniczone. Bezpieczeństwo stosowania ani skuteczność peryndoprylu u pacjentów poniżej 18 roku życia nie zostały jednoznacznie określone.²⁴

Przeprowadzono otwarte, nieporównawcze badanie kliniczne z udziałem 62 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 2 do 15 lat, u których współczynnik przesączania kłębuszkowego wynosił >30 ml/min/1,73 m². Metodologia i wyniki badania przedstawiały się następująco:²⁵

• pacjenci otrzymywali peryndopryl w średniej dawce 0,07 mg/kg mc.
• dawki były indywidualnie dostosowywane do profilu pacjenta i odpowiedzi ciśnienia tętniczego
• maksymalna stosowana dawka wynosiła 0,135 mg/kg mc./dobę

Spośród 62 pacjentów włączonych do badania, 59 ukończyło pełny 3-miesięczny okres obserwacji, a 36 pacjentów kontynuowało udział w przedłużonej fazie i było obserwowanych przez co najmniej 24 miesiące (średni okres badania wyniósł 44 miesiące).²⁶

Wyniki badania wykazały, że:²⁷

• u pacjentów uprzednio leczonych innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi pozostawało stabilne od momentu włączenia do badania do ostatniej oceny
• u pacjentów wcześniej nieleczonych obserwowano obniżenie ciśnienia tętniczego
• ponad 75% dzieci osiągnęło podczas ostatniej oceny wartości skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi poniżej 95 percentyla

Profil bezpieczeństwa peryndoprylu u dzieci był zgodny z jego znanym profilem bezpieczeństwa u dorosłych.²⁸