Właściwości farmakokinetyczne leku Polpril (ramipryl)

Właściwości farmakokinetyczne preparatu Polpril, zawierającego substancję czynną ramipryl, charakteryzują się specyficznym profilem wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, co ma istotne znaczenie dla skuteczności terapeutycznej leku oraz odpowiedniego dawkowania w różnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Ramipryl po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie ramiprylu w osoczu osiągane jest w ciągu jednej godziny od momentu przyjęcia leku. Badania oparte na analizie odzysku z moczu wykazały, że stopień wchłaniania wynosi co najmniej 56% i, co istotne, nie ulega znaczącej zmianie w przypadku jednoczesnego spożycia pokarmu. Biodostępność aktywnego metabolitu – ramiprylatu po doustnym podaniu ramiprylu w dawkach 2,5 mg i 5 mg wynosi 45%.²

Maksymalne stężenie ramiprylatu, jedynego czynnego metabolitu ramiprylu, osiągane jest po 2-4 godzinach od momentu przyjęcia leku. W przypadku regularnego stosowania ramiprylu w schemacie dawkowania raz na dobę, stan równowagi dynamicznej stężenia ramiprylatu w osoczu jest osiągany około 4. dnia leczenia.³

Dystrybucja

Ramipryl charakteryzuje się stosunkowo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, który wynosi 73%. W przypadku ramiprylatu, aktywnego metabolitu, wiązanie z białkami osocza jest niższe i wynosi około 56%.⁴

Metabolizm

Ramipryl podlega intensywnemu metabolizmowi w organizmie. Jest niemal całkowicie przekształcany do kilku metabolitów, z których najważniejsze to:

• Ramiprylat – główny aktywny metabolit
• Ester diketopiperazynowy
• Kwas diketopiperazynowy
• Glukuronidy ramiprylu i ramiprylatu

To wielokierunkowe przemiany metaboliczne mają istotne znaczenie dla działania farmakologicznego leku.⁵

Eliminacja

Metabolity ramiprylu są wydalane z organizmu głównie przez nerki. Charakterystyczną cechą kinetyki eliminacji ramiprylatu jest wielofazowy charakter zmniejszania się jego stężenia w osoczu. Wynika to ze specyficznego mechanizmu działania tego związku – ramiprylat cechuje się silnym, wysycalnym wiązaniem z enzymem konwertazy angiotensyny (ACE) oraz powolną dysocjacją powstałego kompleksu. Ta właściwość odpowiada za przedłużoną fazę końcowej eliminacji, podczas której w osoczu utrzymują się bardzo małe stężenia ramiprylatu.⁶

Podczas stosowania dawek ramiprylu w schemacie raz na dobę, efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi:

• 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg
• Dłuższy okres półtrwania dla mniejszych dawek 1,25-2,5 mg

Różnica w okresie półtrwania w zależności od dawki wynika z wysycenia zdolności enzymu konwertazy angiotensyny do wiązania ramiprylatu.⁷

Laktacja

Badania farmakokinetyczne wykazały, że po podaniu pojedynczej dawki doustnej ramiprylu nie wykrywa się zarówno samego ramiprylu, jak i jego metabolitów w mleku matki. Należy jednak zaznaczyć, że wpływ dawek wielokrotnych na przenikanie leku do mleka matki nie został dotychczas określony.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z upośledzoną funkcją nerek obserwuje się zmniejszone wydalanie ramiprylatu drogą nerkową. Klirens nerkowy ramiprylatu wykazuje proporcjonalną zależność od klirensu kreatyniny. Ta zależność prowadzi do zwiększonego stężenia ramiprylatu w osoczu, które zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek. Ma to istotne znaczenie kliniczne przy ustalaniu dawkowania leku w tej grupie pacjentów.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się opóźniony metabolizm ramiprylu do ramiprylatu. Opóźnienie to wynika ze zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych, uczestniczących w tym procesie biotransformacji. W konsekwencji, stężenie nieprzetworzonego ramiprylu w osoczu u tych pacjentów jest zwiększone. Co ciekawe, maksymalne stężenia ramiprylatu nie różnią się istotnie od tych obserwowanych u osób z prawidłową czynnością wątroby.¹⁰

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Profil farmakokinetyczny ramiprylu został zbadany w grupie 30 pacjentów pediatrycznych w wieku 2-16 lat z nadciśnieniem tętniczym, o masie ciała powyżej 10 kg. Wyniki badań dostarczyły następujących informacji:^{10 kg.”>11}

• Po podaniu dawek w zakresie 0,05-0,2 mg/kg ramiprylu, lek był szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do ramiprylatu
• Maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu występowało stosunkowo szybko – w ciągu 2-3 godzin
• Klirens ramiprylatu wykazywał silną korelację z logarytmem masy ciała (p<0,01) oraz wielkością dawki (p<0,001)
• Zarówno klirens, jak i objętość dystrybucji zwiększały się wraz z wiekiem dzieci, niezależnie od zastosowanej grupy dawkowania

Co istotne z punktu widzenia praktyki klinicznej, stosowanie dawki wynoszącej 0,05 mg/kg u dzieci pozwalało osiągnąć poziom narażenia porównywalny z obserwowanym u osób dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg. Natomiast przy stosowaniu wyższej dawki – 0,2 mg/kg u dzieci – poziom narażenia był większy niż po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dla dorosłych wynoszącej 10 mg na dobę.<sup data-drug="Polpril" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po podaniu dawek wynoszących od 0,05 do 0,2 mg/kg ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu występowało w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu wysoce korelował z logarytmem masy ciała (p<0,01), jak również dawki (p12

Zestawienie głównych parametrów farmakokinetycznych ramiprylu i ramiprylatu