Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Polpril

Dane przedkliniczne dotyczące ramiprylu, substancji czynnej leku Polpril, zostały zebrane w wyniku szeregu badań na zwierzętach laboratoryjnych i obejmują ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na reprodukcję, potencjału teratogennego oraz mutagennego. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat bezpieczeństwa przedklinicznego tego leku.

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej ramiprylu przeprowadzone na gryzoniach i psach po podaniu doustnym nie wykazały znaczącej toksyczności substancji czynnej. Nie zaobserwowano istotnych działań niepożądanych przy jednorazowym podaniu leku drogą doustną w tych modelach zwierzęcych.¹

Toksyczność przewlekła

Przeprowadzono kompleksowe badania dotyczące przewlekłego doustnego podawania ramiprylu u trzech gatunków zwierząt laboratoryjnych: szczurów, psów i małp. Badania te miały na celu określenie długoterminowego profilu bezpieczeństwa substancji czynnej.²

W wyniku badań toksyczności przewlekłej zaobserwowano następujące efekty:

• U wszystkich trzech badanych gatunków (szczury, psy, małpy) stwierdzono zaburzenia elektrolitowe w wyniku przewlekłego podawania ramiprylu³
• We wszystkich modelach zwierzęcych odnotowano zmiany w morfologii krwi⁴
• U psów i małp przy stosowaniu bardzo wysokich dawek ramiprylu (250 mg/kg/dobę) zaobserwowano znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego, co stanowi wyraz aktywności farmakodynamicznej badanej substancji⁵

Dawki dobrze tolerowane w badaniach przewlekłych

W badaniach toksyczności przewlekłej ustalono następujące dawki ramiprylu, które były dobrze tolerowane przez poszczególne gatunki zwierząt bez wystąpienia istotnych działań niepożądanych:

Wszystkie wymienione gatunki zwierząt dobrze tolerowały podane dawki bez wystąpienia istotnych działań niepożądanych.⁶

Toksyczność reprodukcyjna

Przeprowadzone badania toksyczności reprodukcyjnej objęły ocenę wpływu ramiprylu na rozród i rozwój u trzech gatunków zwierząt laboratoryjnych: szczurów, królików i małp. W żadnym z tych modeli nie stwierdzono właściwości teratogennych ramiprylu.⁷

Dodatkowo przeprowadzono badania oceniające wpływ ramiprylu na płodność u szczurów. Nie zaobserwowano zaburzeń płodności ani u samców, ani u samic szczurów poddanych działaniu badanej substancji.⁸

Wpływ na potomstwo

Szczególnie istotne obserwacje poczyniono podczas badań wpływu ramiprylu na ciążę i okres laktacji. Podawanie ramiprylu samicom szczura w czasie ciąży i laktacji prowadziło do nieodwracalnego uszkodzenia nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych) u potomstwa. Efekt ten występował przy stosowaniu dawek dobowych większych lub równych 50 mg/kg masy ciała.⁹

Ponadto, w badaniach na bardzo młodych szczurach zaobserwowano nieodwracalne uszkodzenie nerek po podaniu pojedynczej dawki ramiprylu, co wskazuje na szczególną wrażliwość niedojrzałych organizmów na działanie tej substancji.¹⁰

Potencjał mutagenny i genotoksyczny

Przeprowadzono rozszerzone badania mutagenności ramiprylu z wykorzystaniem różnych systemów testowych. Wyniki tych badań nie wykazały właściwości mutagennych ani genotoksycznych badanej substancji, co stanowi istotny aspekt profilu bezpieczeństwa ramiprylu.¹¹