Właściwości farmakodynamiczne
Polpril 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Polpril

Ramipryl, substancja czynna leku Polpril, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), oznaczonej kodem ATC: C09AA05. Właściwości farmakodynamiczne ramiprylu są związane z jego zdolnością do hamowania układu renina-angiotensyna-aldosteron oraz wykazywania szeregu korzystnych efektów na układ sercowo-naczyniowy i nerkowy.¹

Mechanizm działania

Ramiprylat, aktywny metabolit proleku ramiprylu, działa poprzez hamowanie enzymu karboksypeptydazy dipeptydylowej I, znanej również jako konwertaza angiotensyny lub kininaza II. Enzym ten odpowiada za konwersję angiotensyny I do angiotensyny II (substancji zwężającej naczynia) oraz za rozpad bradykininy (substancji rozszerzającej naczynia). Dzięki hamowaniu tego enzymu, ramiprylat wywołuje dwa główne efekty: zmniejszenie wytwarzania angiotensyny II oraz zahamowanie rozpadu bradykininy, co w konsekwencji prowadzi do rozszerzenia naczyń krwionośnych. Dodatkowo, przez zmniejszenie stężenia angiotensyny II, ramiprylat redukuje wydzielanie aldosteronu.²

Warto zauważyć, że u osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym (populacja z zazwyczaj małą aktywnością reninową osocza) reakcja na monoterapię inhibitorami ACE jest zazwyczaj słabsza niż u pacjentów innych ras.³

Działanie przeciwnadciśnieniowe

Ramipryl wywiera silny efekt rozszerzający na naczynia tętnicze obwodowe, czego konsekwencją jest znaczące zmniejszenie oporu naczyniowego. Istotną cechą działania ramiprylu jest brak istotnych zmian w przepływie osocza przez nerki oraz w przesączaniu kłębuszkowym, co świadczy o zachowaniu prawidłowej funkcji nerek podczas terapii.⁴

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym ramipryl skutecznie obniża ciśnienie tętnicze zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez kompensacyjnego zwiększenia częstości rytmu serca, co jest korzystnym profilem hemodynamicznym.⁵

Charakterystyka działania przeciwnadciśnieniowego ramiprylu obejmuje:

• Początek działania: 1-2 godziny po doustnym podaniu pojedynczej dawki leku⁶
• Maksymalny efekt: 3-6 godzin od doustnego przyjęcia pojedynczej dawki⁷
• Utrzymywanie się efektu: około 24 godziny po podaniu pojedynczej dawki⁸
• Pełny efekt terapeutyczny: 3-4 tygodnie ciągłego stosowania⁹

Badania kliniczne potwierdziły stabilność działania przeciwnadciśnieniowego podczas długoterminowej terapii trwającej nawet 2 lata.¹⁰ Szczególnie istotną zaletą ramiprylu jest fakt, że nagłe zaprzestanie jego przyjmowania nie powoduje zjawiska nadciśnienia z odbicia (nagłego i nadmiernego wzrostu ciśnienia tętniczego).¹¹

Leczenie niewydolności serca

Ramipryl wykazuje skuteczność w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV według klasyfikacji NYHA, którzy otrzymują podstawową terapię opartą na diuretykach oraz opcjonalnie glikozydach nasercowych.¹²

Korzystny wpływ ramiprylu na parametry hemodynamiczne u pacjentów z niewydolnością serca obejmuje:

• Obniżenie ciśnienia napełniania prawej i lewej komory serca
• Zmniejszenie całkowitego obwodowego oporu naczyniowego
• Zwiększenie pojemności minutowej serca
• Poprawę wskaźnika sercowego
• Redukcję pobudzenia neuroendokrynnego¹³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Profilaktyka sercowo-naczyniowa i działanie ochronne na nerki

Skuteczność ramiprylu w profilaktyce sercowo-naczyniowej została potwierdzona w dużym badaniu klinicznym HOPE (ang. Heart Outcomes Prevention Evaluation). W badaniu tym ramipryl dodawano do standardowej terapii u ponad 9200 pacjentów o wysokim ryzyku sercowo-naczyniowym, zarówno z rozpoznaną miażdżycową chorobą sercowo-naczyniową (choroba wieńcowa, udar lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie), jak i pacjentów z cukrzycą i przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka.¹⁴

Badanie HOPE wykazało, że ramipryl istotnie statystycznie zmniejsza częstość występowania poważnych incydentów sercowo-naczyniowych, w tym zawałów mięśnia sercowego, zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i udarów, zarówno analizowanych osobno, jak i w formie złożonego punktu końcowego.¹⁵

W części badania HOPE, nazwanej MICRO-HOPE, oceniano wpływ dodania ramiprylu w dawce 10 mg do standardowego leczenia u 3577 pacjentów w wieku ≥55 lat, głównie z cukrzycą typu 2 oraz przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym. Analiza wykazała, że u 6,5% pacjentów otrzymujących ramipryl i 8,4% pacjentów przyjmujących placebo wystąpiła jawna nefropatia, co oznacza zmniejszenie ryzyka względnego o 24% (95% CI [3-40], p=0,027).¹⁶

Ochronne działanie nerkowe

Badanie REIN, będące wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzono w celu oceny wpływu leczenia ramiprylem na tempo zmniejszania się współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR). Do badania włączono 352 pacjentów z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym, w wieku 18-70 lat, z łagodnym (średnie wydalanie białka z moczem >1 i <3 g/24 godz.) lub ciężkim białkomoczem (≥3 g/24 godz.) wywołanym przewlekłą nefropatią o etiologii innej niż cukrzycowa.^{1 i 17}

Analiza przeprowadzona w grupie pacjentów z największym białkomoczem wykazała, że średnie pogorszenie GFR w ciągu miesiąca było istotnie mniejsze w grupie leczonej ramiprylem niż w grupie placebo: -0,54 (0,66) wobec -0,88 (1,03) ml/min/miesiąc, p=0,038. Różnica między grupami wynosiła 0,34 [0,03-0,65] ml/min/miesiąc, co przekłada się na około 4 ml/min/rok. Ponadto, drugorzędowy złożony punkt końcowy, obejmujący podwojenie początkowego stężenia kreatyniny w surowicy i/lub schyłkową niewydolność nerek (konieczność hemodializy lub przeszczepienia nerki), osiągnęło 23,1% pacjentów w grupie leczonej ramiprylem w porównaniu z 45,5% w grupie otrzymującej placebo (p=0,02).¹⁸

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Wyniki badań klinicznych wskazują na ograniczenia podwójnej blokady układu RAA. Dwa duże badania kliniczne – ONTARGET i VA NEPHRON-D – oceniały jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.¹⁹

Badanie ONTARGET obejmowało pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Z kolei badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.²⁰

Oba badania nie wykazały istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych ani wyników dotyczących chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.²¹

Ze względu na podobieństwa farmakodynamiczne między lekami z grupy inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają znaczenie dla całej klasy tych leków. Z tego powodu u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²²

Badanie ALTITUDE, zaprojektowane w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego, zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren zaobserwowano większą częstość zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu oraz zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) w porównaniu z grupą placebo.²³

Prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego

Skuteczność ramiprylu w prewencji wtórnej po zawale mięśnia sercowego została potwierdzona w badaniu AIRE, które objęło ponad 2000 pacjentów z przemijającymi lub stałymi objawami klinicznymi niewydolności serca po udokumentowanym zawale mięśnia sercowego. Leczenie ramiprylem rozpoczynano w okresie od 3 do 10 dni po ostrym zawale.²⁴

Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 15 miesięcy, śmiertelność w grupie pacjentów leczonych ramiprylem wynosiła 16,9%, natomiast w grupie placebo 22,6%. Oznacza to bezwzględne zmniejszenie śmiertelności o 5,7% oraz zmniejszenie ryzyka względnego o 27% (95% CI [11%-40%]).²⁵

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność ramiprylu u dzieci i młodzieży została zbadana w dwóch klinicznych badaniach kontrolowanych placebo. W pierwszym badaniu uczestniczyło 244 pacjentów pediatrycznych w wieku 6-16 lat z nadciśnieniem tętniczym (73% przypadków nadciśnienia tętniczego pierwotnego). Pacjenci otrzymywali małe, średnie lub duże dawki ramiprylu, dostosowane do masy ciała, aby uzyskać stężenie ramiprylatu w osoczu odpowiadające dawkom dla dorosłych: 1,25 mg, 5 mg i 20 mg.²⁶

Po 4 tygodniach leczenia ramipryl okazał się nieskuteczny w obniżaniu skurczowego ciśnienia tętniczego (pierwotny punkt końcowy), natomiast powodował istotne zmniejszenie rozkurczowego ciśnienia tętniczego przy zastosowaniu największej dawki. Zarówno średnia, jak i duża dawka ramiprylu wykazały istotne obniżenie zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia krwi u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem tętniczym.²⁷

W drugim badaniu, trwającym 4 tygodnie, obejmującym 218 pacjentów pediatrycznych w wieku 6-16 lat (75% przypadków nadciśnienia tętniczego pierwotnego), oceniano skutki odstawienia leku. Badanie wykazało, że zarówno rozkurczowe, jak i skurczowe ciśnienie tętnicze wzrastały nieznacznie po odstawieniu leku, ale nie był to statystycznie istotny powrót do wartości wyjściowych, niezależnie od zastosowanej dawki ramiprylu: małej (0,625 mg – 2,5 mg), średniej (2,5 mg – 10 mg) i dużej (5 mg – 20 mg), w przeliczeniu na masę ciała.²⁸

W badaniach pediatrycznych nie stwierdzono liniowej zależności pomiędzy dawką ramiprylu a odpowiedzią na leczenie.²⁹