Właściwości farmakokinetyczne leku Piramil Biso

Piramil Biso to produkt leczniczy stanowiący połączenie dwóch substancji czynnych: ramiprylu i bisoprololu fumaranu. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane farmakokinetyczne dla obu składników aktywnych, uwzględniając ich wchłanianie, dystrybucję, metabolizm, eliminację oraz specyficzne właściwości w różnych grupach pacjentów.¹

Właściwości farmakokinetyczne bisoprololu

Wchłanianie

Bisoprolol charakteryzuje się prawie całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego (>90%). Ze względu na niewielki efekt pierwszego przejścia przez wątrobę (około 10-15%), dostępność biologiczna leku po podaniu doustnym wynosi 85-90%. Istotną cechą wchłaniania bisoprololu jest silna zależność od pH środowiska jelitowego, co może powodować zmienność w procesie absorpcji. Po doustnym podaniu 10 mg fumaranu bisoprololu zdrowym ochotnikom na czczo, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynoszące około 31,86 ng/ml osiągane jest po około 2 godzinach (Tmax). Pokarm nie wpływa na biodostępność bisoprololu.^{90%) z przewodu pokarmowego i, ze względu na mały efekt pierwszego przejścia przez wątrobę (około 10 – 15%), dostępność biologiczna leku po podaniu doustnym wynosi około 85 – 90%. […] Zgłoszono jednak również, że szybkość/zakres wchłaniania jelitowego bisoprololu są silnie zależne od pH i mogą być zmienne. Po doustnym podaniu 10 mg bisoprololu fumaranu zdrowym ochotnikom na czczo średnie maksymalne stężenie bisoprololu w osoczu (Cmax) wynoszące około 31,86 ng/ml zostało osiągnięte w ciągu około 2 godzin (Tmax).”>2}

Dystrybucja

Objętość dystrybucji bisoprololu wynosi 3,2 l/kg masy ciała. Substancja wiąże się z białkami osocza w około 30%, przy stosunku metabolizmu wątrobowego do wydalania nerkowego wynoszącym 1:1. Badania na zwierzętach wykazały, że bisoprolol szybko i szeroko rozprzestrzenia się w organizmie, jednak w małym stopniu przenika przez łożysko. Cechuje go również ograniczone przenikanie przez barierę krew-mózg w porównaniu z metoprololem i propranololem.³

Metabolizm

Bisoprolol jest substancją o umiarkowanej rozpuszczalności w tłuszczach, podlegającą jedynie umiarkowanemu metabolizmowi wątrobowemu. Głównym szlakiem metabolicznym jest oksydacja, bez późniejszej koniugacji. W procesie metabolicznym uczestniczy przede wszystkim izoenzym CYP3A4, który przekształca bisoprolol do nieaktywnych metabolitów. Lek jest także metabolizowany przez CYP2D6, jednak bez istotnego znaczenia klinicznego. Proces metaboliczny przebiega następująco: po O-dealkilacji następuje utlenianie do 3 metabolitów kwasu karboksylowego. Wszystkie te metabolity nie wykazują działania antagonistycznego wobec receptorów β-adrenergicznych u człowieka. Co istotne, bisoprolol nie jest metabolizowany stereoselektywnie i nie podlega polimorfizmowi genetycznemu oksydacji typu debryzochinowego.⁴

Eliminacja

Eliminacja bisoprololu przebiega dwiema drogami: 50% dawki jest metabolizowane przez wątrobę do nieaktywnych metabolitów, które następnie wydalane są przez nerki, zaś pozostałe 50% wydalane jest przez nerki w postaci niezmienionej. W kale wykryto mniej niż 2% dawki. Całkowity klirens wynosi około 15 l/godz. Okres półtrwania w osoczu wynosi 10-12 godzin, co zapewnia 24-godzinne działanie leku po podaniu raz na dobę. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek okres półtrwania wydłuża się do około 18 godzin, natomiast u pacjentów z marskością wątroby do około 13 godzin.⁵

Liniowość/nieliniowość

Kinetyka bisoprololu ma charakter liniowy i nie zależy od wieku pacjenta. Stężenia leku w osoczu są proporcjonalne do podanej dawki w zakresie od 5 mg do 20 mg.⁶

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: W badaniach przeprowadzonych u 18 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym z marskością, okres półtrwania w fazie eliminacji po 7 dniach leczenia bisoprololem w dawce 10 mg na dobę wynosił 13,5 godziny, a maksymalne stężenie w surowicy osiągało wartość 62 μg/l (u zdrowych ochotników 36 μg/l). Pomimo tych różnic nie obserwowano klinicznie istotnych zmian w parametrach farmakodynamicznych.⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: U pacjentów dializowanych otrzymujących bisoprolol w dawce 2,5 mg lub 5 mg na dobę z powodu nadciśnienia tętniczego, okres półtrwania w fazie eliminacji był istotnie wydłużony w dniach bez dializy w porównaniu z grupą zdrowych ochotników. Cmax u pacjentów otrzymujących dawkę 2,5 mg bisoprololu było prawie równe Cmax u zdrowych ochotników otrzymujących dawkę 5 mg. Klirens bisoprololu po podaniu doustnym (CL/F) wykazuje dodatnią korelację z klirensem kreatyniny (CLcr), co wskazuje, że czynność nerek jest częściowo odpowiedzialna za zmienność międzyosobniczą farmakokinetyki bisoprololu.⁸

Osoby w podeszłym wieku: Farmakokinetyka bisoprololu nie zmienia się w sposób klinicznie istotny u osób w podeszłym wieku, dlatego nie ma konieczności dostosowania dawki ze względu na wiek pacjenta.⁹

Pacjenci z niewydolnością serca: U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (stadium III wg NYHA) stężenie bisoprololu w osoczu jest wyższe, a okres półtrwania wydłużony w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Maksymalne stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym wynosi 64±21 ng/ml przy dawce dobowej 10 mg, a okres półtrwania wynosi 17±5 godzin.¹⁰

Właściwości farmakokinetyczne ramiprylu

Wchłanianie

Po podaniu doustnym ramipryl jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu jednej godziny. Wchłanianie, określone na podstawie wykrywania substancji w moczu, wynosi co najmniej 56% i nie jest znacząco modyfikowane przez obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym. Biodostępność czynnego metabolitu (ramiprylatu) po doustnym podaniu 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%. Ramiprylat, będący jedynym czynnym metabolitem ramiprylu, osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2-4 godzinach od przyjęcia ramiprylu. Stan stacjonarny w osoczu podczas stosowania standardowych dawek raz na dobę jest osiągany po około czterech dniach leczenia.¹¹

Dystrybucja

Ramipryl wiąże się z białkami surowicy w około 73%, natomiast ramiprylat w około 56%. Ramiprylat z wysokim powinowactwem wiąże się z enzymem konwertującym angiotensynę (ACE) w stężeniach podobnych do enzymu i powoli ustala równowagę. Ramipryl szybko usuwany jest z krwi i dystrybuowany do różnych tkanek organizmu, przy czym w wątrobie, nerkach i płucach obserwowano znacznie wyższe stężenia ramiprylu niż we krwi. Objętość dystrybucji wynosi około 90 l, natomiast względna objętość dystrybucji ramiprylatu wynosi około 500 l.¹²

Metabolizm

Ramipryl jest prawie całkowicie metabolizowany do aktywnego metabolitu ramiprylatu przez karboksyloesterazy. Ponadto, przekształcany jest do estru diketopiperazyny, kwasu diketopiperaziny i glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu, które nie wykazują aktywności farmakologicznej.¹³

Wydalanie

Po doustnym podaniu ramiprylu około 60% leku macierzystego i jego metabolitów jest wydalane z moczem, a około 40% z kałem. Lek odzyskany z kałem mogą stanowić zarówno metabolity wydalane z żółcią, jak i lek niewchłonięty. Mniej niż 2% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego ramiprylu. Metabolity są wydalane głównie przez nerki.¹⁴

Stężenia ramiprylatu w osoczu zmniejszają się w sposób trójfazowy. Początkowy szybki spadek, związany z dystrybucją leku, ma okres półtrwania wynoszący 2-4 godziny. Ze względu na silne wiązanie z ACE i powolną dysocjację od enzymu, ramiprylat wykazuje dwie fazy eliminacji: pozorna faza eliminacji z okresem półtrwania 9-18 godzin oraz faza końcowej eliminacji z wydłużonym okresem półtrwania >50 godzin. ^{50 godzin.”>15}

Oszacowano, że okres półtrwania ramiprylatu po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ramiprylu zdrowym ochotnikom wynosi od 1,1 do 4,5 godziny w fazie szybkiej początkowej dystrybucji i około 110 godzin w fazie wolnej eliminacji. Po podaniu wielokrotnych dawek ramiprylu raz na dobę, efektywny okres półtrwania stężeń ramiprylatu wynosił 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg i dłużej dla niższych dawek 1,25-2,5 mg. Ta różnica związana jest z nasycalną zdolnością enzymu do wiązania ramiprylatu.¹⁶

Stężenia ramiprylu i ramiprylatu w osoczu w stanie stacjonarnym po podaniu zwykłych dawek ramiprylu raz na dobę są osiągane po około drugim do czwartego dnia leczenia. Nie oczekuje się znaczącej kumulacji ramiprylatu po podaniu wielokrotnych dawek raz na dobę u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹⁷

Liniowość/nieliniowość

Badania wykazały, że maksymalne stężenie ramiprylatu w surowicy jest bezpośrednio związane z dawką. Stopień wchłaniania i hydrolizy ramiprylu do ramiprylatu wydaje się być podobny w zakresie dawek od 5 mg do 50 mg, ponieważ maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu było liniowo zależne od dawki ramiprylu w tym zakresie. Niewielka nieliniowość w związku między dawką a stężeniami ramiprylu i ramiprylatu w osoczu po dawkach 10 i 20 mg u zdrowych ochotników była zbyt mała, aby wskazywać na jakiekolwiek prawdopodobne znaczenie kliniczne.¹⁸

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu jest opóźniony na skutek zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych. Stężenie ramiprylu w osoczu tych pacjentów jest zwiększone. Stężenia maksymalne ramiprylatu w tej grupie pacjentów nie różnią się od stężeń stwierdzanych u osób z prawidłową czynnością wątroby.¹⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Nerkowe wydzielanie ramiprylatu jest zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. W wyniku tego zwiększone stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się dostosowanie dawki na podstawie klirensu kreatyniny.²⁰

Karmienie piersią: Po doustnym podaniu ramiprylu nie wykrywa się ramiprylu i jego metabolitu w mleku kobiecym. Jednak wpływ wielokrotnego podawania nie jest znany.²¹

Pacjenci w podeszłym wieku: Badanie farmakokinetyczne pojedynczej dawki przeprowadzone na ograniczonej liczbie pacjentów w podeszłym wieku wykazało, że maksymalne stężenia ramiprylatu i AUC ramiprylatu są wyższe u starszych pacjentów. Średnie stężenie maksymalne i okres półtrwania ramiprylu w surowicy były nieznacznie wyższe u osób w podeszłym wieku niż u młodszych ochotników. Również wydalanie z moczem nie różniło się u młodszych ochotników. Dane farmakokinetyczne ramiprylu i ramiprylatu u pacjentów w wieku 65-76 lat były podobne do odpowiadających danych u młodszych, zdrowych osób.²²

Zgłaszano również wyższe stężenia krążącego ramiprylatu u ochotników w podeszłym wieku (średni wiek 77 lat, zakres od 61 do 84 lat), pomimo pozornie prawidłowej czynności nerek, w porównaniu z młodszymi ochotnikami (w wieku od 21 do 30 lat).²³

Dzieci i młodzież: Profil farmakokinetyczny ramiprylu badano u 30 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 16 lat i o masie ciała ≥10 kg, z nadciśnieniem tętniczym. Po podaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg mc. ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Największe stężenia ramiprylatu w osoczu uzyskiwano w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu w dużym stopniu korelował z logarytmem masy ciała (p <0,01), a także z dawką (p <0,001). W każdej z badanych grup wartość klirensu i objętość dystrybucji zwiększały się wraz z wiekiem dziecka.<sup data-drug="Piramil Biso" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Profil farmakokinetyczny ramiprylu badano u 30 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 16 lat i o masie ciała ≥10 kg, z nadciśnieniem tętniczym. Po podaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg mc. ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Największe stężenia ramiprylatu w osoczu uzyskiwano w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu w dużym stopniu korelował z logarytmem masy ciała (p <0,01), a także z dawką (p 24

Po podaniu ramiprylu w dawce 0,05 mg/kg mc. ekspozycja u dzieci była porównywalna z ekspozycją u dorosłych po podaniu dawki 5 mg. Podanie dawki ramiprylu 0,2 mg/kg mc. powodowało ekspozycję u dzieci większą niż uzyskana u dorosłych po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 10 mg.²⁵

Pacjenci z niewydolnością serca: Farmakokinetykę ramiprylu badano u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (NYHA III-IV) po doustnym podaniu pojedynczej dawki 5 mg. Maksymalne stężenie ramiprylu w osoczu wynosiło 57,0 ± 26,8 ng/ml po 1,4 godz.; t1/2 wynosił 2,4 ± 1,2 godz. Maksymalne stężenie ramiprylatu wynosiło 27,9 ± 24 ng/ml po 4,6 godz.; t1/2 dla substancji czynnej wynosił 6 ± 4,2 godz. Całkowity odzysk ramiprylu i metabolitów w moczu wynosił średnio 39 ± 17,5% w ciągu 96 godzin.²⁶

U wszystkich pacjentów zaobserwowano 95% zahamowanie aktywności ACE, a u 80% zahamowanie trwało 24 godziny. Stężenia leku i aktywnego metabolitu w osoczu były wyższe i pozostawały mierzalne dłużej, z bardziej trwałym hamowaniem aktywności ACE niż zgłaszane u zdrowych ochotników. Tworzenie aktywnego metabolitu ramiprylatu nie uległo zmniejszeniu, ale było opóźnione. Wyniki te wskazują, że dla tych pacjentów może być odpowiednia niska dawka, z zastosowaniem indywidualnego dobierania dawki, z początkowo niższymi dawkami (1,25 mg – 2,5 mg) oraz że dawki powyżej 5 mg mogą być rzadko konieczne.²⁷

Rasa: Działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów konwertazy angiotensyny jest na ogół mniejsze u pacjentów rasy czarnej niż u innych ras.²⁸

Porównanie parametrów farmakokinetycznych obu substancji czynnych