Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Piramil Biso 10 mg + 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania substancji czynnych wchodzących w skład produktu leczniczego Piramil Biso (ramipryl i bisoprolol) obejmowały szereg testów oceniających ich bezpieczeństwo w różnych aspektach, w tym toksyczność ostrą i przewlekłą, wpływ na reprodukcję, potencjał genotoksyczny oraz karcynogenny. Prezentowane poniżej dane wskazują na profil bezpieczeństwa obu substancji w warunkach przedklinicznych.¹

Dane przedkliniczne dotyczące bisoprololu

Badania farmakologiczne i toksykologiczne

Konwencjonalne badania farmakologiczne, obejmujące ocenę toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego bisoprololu nie wykazały szczególnych zagrożeń dla człowieka.²

Wpływ na reprodukcję

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję bisoprolol nie wpływał negatywnie na płodność ani zdolności reprodukcyjne zwierząt doświadczalnych.³ Jednak stosowanie bisoprololu w dużych dawkach wykazywało toksyczny wpływ na ciężarne samice, co manifestowało się zmniejszonym przyjmowaniem pokarmu i redukcją masy ciała.⁴

Obserwowano również toksyczny wpływ na zarodki i płody, co objawiało się:⁵

• Zwiększoną częstością występowania resorpcji płodu
• Zmniejszeniem masy pourodzeniowej potomstwa
• Opóźnieniem rozwoju fizycznego

Co istotne z klinicznego punktu widzenia, w badaniach nie wykazano działania teratogennego bisoprololu, co oznacza, że substancja nie powodowała wad rozwojowych u płodów.⁶

Dane przedkliniczne dotyczące ramiprylu

Toksyczność ostra i przewlekła

W badaniach oceniających ostrą toksyczność ramiprylu podawanego doustnie u gryzoni i psów nie stwierdzono istotnych efektów toksycznych.⁷ Badania przewlekłego doustnego podawania ramiprylu przeprowadzono na szczurach, psach i małpach. U wszystkich trzech gatunków zaobserwowano zaburzenia równowagi elektrolitowej oraz zmiany w obrazie krwi.⁸

Przy dawkach dobowych wynoszących 250 mg/kg masy ciała zarówno u psów, jak i małp obserwowano znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego, co było efektem działania farmakodynamicznego ramiprylu jako inhibitora konwertazy angiotensyny.⁹

Dobra tolerancja (brak szkodliwych działań) ramiprylu została wykazana dla następujących dawek dobowych:¹⁰

• 2 mg/kg masy ciała u szczurów
• 2,5 mg/kg masy ciała u psów
• 8 mg/kg masy ciała u małp

Szczególnie istotna obserwacja dotyczyła bardzo młodych szczurów, u których po podaniu pojedynczej dawki ramiprylu stwierdzono nieodwracalne uszkodzenie nerek.¹¹

Wpływ na reprodukcję

Badania toksycznego wpływu ramiprylu na reprodukcję przeprowadzono na trzech gatunkach zwierząt: szczurach, królikach i małpach. W żadnym przypadku nie wykazano właściwości teratogennych substancji.¹² Nie zaobserwowano również zaburzeń płodności u szczurów obu płci.¹³

Istotny efekt toksyczny dla potomstwa zaobserwowano w przypadku podawania ramiprylu samicom szczura w czasie ciąży i laktacji. Dawki dobowe wynoszące 50 mg/kg masy ciała lub większe powodowały u potomstwa nieodwracalne uszkodzenie nerek, manifestujące się poszerzeniem miedniczek nerkowych.¹⁴

Genotoksyczność i mutagenność

Rozszerzone badania mutagenności ramiprylu przeprowadzono z zastosowaniem różnych systemów testowych. Wyniki tych badań nie wykazały właściwości mutagennych ani genotoksycznych substancji.¹⁵

Ocena ryzyka środowiskowego

Produkt leczniczy Piramil Biso zawiera dwie znane substancje czynne: bisoprolol i ramipryl. Z przeprowadzonej oceny wynika, że produkt będzie przepisywany jako bezpośredni zamiennik indywidualnych dawek bisoprololu i ramiprylu, co nie spowoduje zwiększenia narażenia środowiskowego.¹⁶