Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku pazopanib

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa pazopanibu obejmowały szereg modeli zwierzęcych, w tym myszy, szczury, króliki i małpy, dostarczając obszernych danych na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego inhibitora kinazy tyrozynowej. Badania te pozwoliły na kompleksową ocenę wpływu leku na różne tkanki i układy organizmu, jego potencjału genotoksycznego, rakotwórczego oraz wpływu na rozrodczość.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnych dawek

W badaniach z wielokrotnym podawaniem pazopanibu u gryzoni zaobserwowano działania niepożądane na różne tkanki, w tym: kości, zęby, łożyska pazurów, narządy rozrodcze, tkanki hematologiczne, nerki i trzustkę. Efekty te były związane z farmakologicznym mechanizmem działania pazopanibu, polegającym na hamowaniu receptora czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR) i/lub zakłócaniu szlaków sygnalizacyjnych zależnych od VEGF. Co istotne, większość tych działań występowała przy stężeniach w osoczu niższych niż stężenia uzyskiwane w warunkach klinicznych u ludzi.²

Do innych zaobserwowanych skutków stosowania pazopanibu należały:

• Zmniejszenie masy ciała – obserwowane zarówno u gryzoni, jak i małp
• Biegunki i/lub inne objawy chorobowe – będące albo konsekwencją miejscowych zaburzeń w obrębie przewodu pokarmowego spowodowanych znaczną miejscową ekspozycją na lek w błonie śluzowej (u małp), albo wynikiem działania farmakologicznego (u gryzoni)

³

U samic myszy odnotowano proliferacyjne zmiany w wątrobie w postaci ognisk eozynofilii i gruczolaków po podaniu dawek skutkujących 2,5-krotnie większą ekspozycją niż ekspozycja u ludzi (oceniana na podstawie wartości AUC).⁴

Toksyczność u młodych osobników

Badania toksyczności przeprowadzone na młodych szczurach wykazały znacząco większą wrażliwość tej populacji na działanie pazopanibu. W badaniach prowadzonych na karmionych mlekiem matki szczurach, którym podawano lek w okresie od 9. do 14. dnia po narodzinach, pazopanib powodował:

• Zgony
• Nieprawidłowy wzrost lub rozwój nerek, płuc, wątroby i serca

Te efekty obserwowano już przy zastosowaniu dawek skutkujących ekspozycją stanowiącą zaledwie 0,1 klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi (ocenianej na podstawie wartości AUC).⁵

Badania przeprowadzone na starszych młodych szczurach (od 21. do 62. dnia po narodzinach), które nie były karmione mlekiem matki, wykazały profil toksyczności podobny do tego obserwowanego u dorosłych szczurów przy porównywalnej ekspozycji na lek.⁶

U młodych szczurów, które otrzymywały dawki ≥ 10 mg/kg/dzień (co odpowiada około 0,1-0,2 klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi) zaobserwowano:

• Zahamowanie wzrostu prowadzące do skrócenia kończyn
• Zwiększoną łamliwość kości
• Przebudowę zębów

Zmiany te wskazują na zwiększone ryzyko działań niepożądanych dotyczących kości i zębów u dzieci i młodzieży w porównaniu do dorosłych pacjentów.⁷

Wpływ na rozrodczość i płodność

Badania przedkliniczne wykazały, że pazopanib wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne u szczurów i królików nawet przy dawkach powodujących ekspozycję ponad 300 razy mniejszą niż ekspozycja u ludzi (na podstawie wartości AUC).⁸

Do obserwowanych działań niepożądanych na rozrodczość należały:

• Zmniejszenie płodności u samic
• Zwiększenie strat przed- i poimplantacyjnych
• Wczesne resorpcje
• Obumieranie zarodków
• Zmniejszenie masy ciała płodu
• Wady rozwojowe układu krążenia

⁹

U gryzoni zaobserwowano również:

• Zmniejszenie liczby ciałek żółtych
• Zwiększenie liczby torbieli jajników
• Zanik jajników

¹⁰

W badaniach wpływu na płodność samców szczura nie stwierdzono działania pazopanibu na krycie lub płodność, natomiast odnotowano:

• Zmniejszenie masy jąder i najądrzy
• Zmniejszenie szybkości wytwarzania plemników
• Obniżenie ruchomości plemników
• Redukcję stężenia plemników w najądrzach i jądrach

Te zmiany występowały po podaniu dawek powodujących ekspozycję stanowiącą 0,3 ekspozycji u człowieka (w oparciu o wartości AUC).¹¹

Potencjał genotoksyczny

Badania genotoksyczności pazopanibu nie wykazały jego zdolności do uszkadzania materiału genetycznego w następujących testach:

• Test Amesa – oceniający potencjał mutagenny wobec bakterii
• Test aberracji chromosomalnych ludzkich limfocytów obwodowych
• Test mikrojądrowy in vivo u szczura

¹²

Istotne jest jednak, że syntetyczny produkt pośredni w produkcji pazopanibu, który występuje również w małych ilościach w ostatecznej substancji czynnej, wykazał pewien potencjał genotoksyczny:

• Nie był mutagenny w teście Amesa
• Wykazał działanie genotoksyczne w badaniu na komórkach chłoniaka myszy
• Dał pozytywny wynik w teście mikrojądrowym in vivo u myszy

¹³

Badania rakotwórczości

Przeprowadzono dwuletnie badania oceniające potencjał rakotwórczy pazopanibu u myszy i szczurów. Wykazały one:

• Zwiększenie liczby gruczolaków wątroby u myszy
• Zwiększenie liczby gruczolakoraków dwunastnicy u szczurów

¹⁴

Zmiany te przypisuje się patogenezie i mechanizmom specyficznym dla gryzoni, dlatego uważa się, że nie wskazują one na zwiększone ryzyko rakotwórczości u pacjentów przyjmujących pazopanib.¹⁵