Właściwości farmakodynamiczne leku Pazopanib Zentiva

Pazopanib Zentiva należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, a dokładniej do podgrupy pozostałych inhibitorów kinaz białkowych. Lek został sklasyfikowany pod kodem ATC: L01EX03.¹

Mechanizm działania

Pazopanib jest doustnym, silnym inhibitorem kinazy tyrozynowej o wielokierunkowym działaniu. Wykazuje działanie hamujące wobec receptorów naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR)-1, -2 i -3, receptorów płytkowopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR)-α i –β oraz receptora czynnika komórek macierzystych (c-KIT). Wartości IC50 dla tych receptorów wynoszą odpowiednio 10, 30, 47, 71, 84 i 74 nM, co świadczy o wysokiej sile działania inhibicyjnego.²

W badaniach nieklinicznych wykazano, że pazopanib hamuje w sposób zależny od dawki indukowaną przez ligandy autofosforylację receptorów VEGFR-2, c-Kit i PDGFR-β w komórkach. W warunkach in vivo lek wykazuje zdolność hamowania fosforylacji VEGFR-2 indukowanej przez VEGF w płucach myszy. Ponadto udowodniono jego działanie hamujące na angiogenezę w różnych modelach zwierzęcych oraz na wzrost licznych ksenoprzeszczepów nowotworów człowieka u myszy.³

Farmakogenomika

Przeprowadzono farmakogenetyczną meta-analizę danych z 31 badań klinicznych, w których pazopanib był stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami. Wykazano, że aktywność AlAT przekraczająca 5-krotnie górną granicę normy (stopień 3. według NCI CTC) wystąpiła u 19% nosicieli allelu HLA-B*57:01, podczas gdy u pacjentów niebędących nosicielami tego allelu odsetek ten wynosił 10%. Warto zaznaczyć, że w analizowanej puli danych 133 spośród 2235 pacjentów (6%) było nosicielami allelu HLA-B*57:01. ^{5 x GGN (stopnia 3. wg NCI CTC) wystąpiła u 19% nosicieli allelu HLA-B*57:01 oraz u 10% pacjentów niebędących nosicielami tego allelu. W tej puli danych 133/2235 (6%) pacjentów było nosicielami allelu HLA-B*57:01 (patrz punkt 4.4).”>4}

Badania kliniczne

Rak nerkowokomórkowy (RCC)

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania pazopanibu w leczeniu raka nerkowokomórkowego zostały ocenione w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu wieloośrodkowym. W badaniu wzięło udział 435 pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zaawansowanym miejscowo i/lub z przerzutami. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej pazopanib w dawce 800 mg raz na dobę lub do grupy otrzymującej placebo.⁵

Głównym celem badania była ocena i porównanie obu grup terapeutycznych pod względem przeżycia bez progresji choroby (PFS). Najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym było przeżycie ogólne (OS). Dodatkowo oceniano ogólny wskaźnik odpowiedzi na lek oraz czas trwania tej odpowiedzi.⁶

Charakterystyka populacji badanej przedstawiała się następująco:

• Spośród 435 uczestników badania, 233 pacjentów nie było wcześniej leczonych, a u 202 pacjentów zastosowane leczenie stanowiło terapię drugiego rzutu po uprzednim leczeniu pierwszego rzutu interleukiną-2 (IL-2) lub interferonem-α (INFα)⁷
• Stan sprawności ogólnej pacjentów według skali ECOG był porównywalny w obu grupach: ECOG 0 wynosił 42% w grupie pazopanibu wobec 41% w grupie placebo, natomiast ECOG 1 wynosił 58% w grupie pazopanibu wobec 59% w grupie placebo⁸
• Większość pacjentów charakteryzowała się albo korzystnymi (39%), albo pośrednimi (54%) czynnikami rokowniczymi według klasyfikacji MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre)/Motzera⁹
• U wszystkich pacjentów w badaniu w badaniu histopatologicznym stwierdzono jasnokomórkowy lub przeważający jasnokomórkowy typ nowotworu¹⁰
• Około połowa wszystkich pacjentów miała chorobę obejmującą 3 lub więcej narządów, przy czym najczęstszymi miejscami przerzutów były płuca (74%) i/lub węzły chłonne (54%)¹¹

Struktura grup badanych pod względem wcześniejszego leczenia była zrównoważona:

• Odsetek pacjentów niepoddawanych wcześniej leczeniu i otrzymujących wcześniej cytokiny był podobny w obu grupach: 53% i 47% w grupie pazopanibu oraz 54% i 46% w grupie placebo¹²
• W podgrupie pacjentów leczonych wcześniej cytokinami u większości (75%) stosowano schemat oparty na interferonie¹³
• Odsetek pacjentów po wcześniejszej resekcji nerki był zbliżony w obu grupach i wynosił 89% w grupie pazopanibu i 88% w grupie placebo¹⁴
• Wcześniejszą radioterapię zastosowano u 22% pacjentów w grupie pazopanibu i 15% pacjentów w grupie placebo¹⁵

Pierwotną analizę pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim było przeżycie bez progresji choroby (PFS), przeprowadzono na podstawie oceny choroby w ramach niezależnego przeglądu wyników badań radiologicznych. Analiza ta objęła całą badaną populację, czyli zarówno osoby wcześniej nieleczone, jak i pacjentów poddanych wcześniej leczeniu cytokinami.¹⁶