Interakcje leku
Pazopanib Zentiva 200 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Pazopanib, jako substancja aktywna poddawana złożonym procesom metabolicznym i transportowym w organizmie, może wchodzić w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi. Zrozumienie mechanizmów tych interakcji jest kluczowe dla bezpiecznego stosowania leku i optymalizacji terapii u pacjentów onkologicznych.¹

Wpływ innych produktów leczniczych na pazopanib

Metabolizm pazopanibu zachodzi głównie przy udziale izoenzymu CYP3A4 w wątrobie, z mniejszym udziałem izoenzymów CYP1A2 i CYP2C8. Ponadto pazopanib jest substratem białek transportowych: P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP). Z tego powodu leki modulujące aktywność tych enzymów i transporterów mogą istotnie wpływać na farmakokinetykę pazopanibu.²

Interakcje z inhibitorami CYP3A4, P-gp i BCRP

Jednoczesne podawanie pazopanibu z silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4 prowadzi do znaczącego zwiększenia ekspozycji na pazopanib. W badaniach klinicznych wykazano, że ketokonazol (400 mg raz na dobę), silny inhibitor CYP3A4 i P-gp, powodował wzrost średniej AUC(0-24) pazopanibu o 66% i Cmax o 45% w porównaniu do monoterapii. Podobny efekt mogą wywoływać inne silne inhibitory CYP3A4, takie jak itrakonazol, klarytromycyna, atazanawir, indynawir, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna czy worykonazol.³

Również sok grejpfrutowy, zawierający naturalny inhibitor CYP3A4, może zwiększać stężenie pazopanibu w osoczu i należy unikać jego spożywania podczas terapii tym lekiem.⁴

Jednoczesne stosowanie lapatynibu (substratu i słabego inhibitora CYP3A4 i P-gp oraz silnego inhibitora BCRP) z pazopanibem powodowało zwiększenie ekspozycji na pazopanib o około 50-60%. Mechanizm tej interakcji obejmuje prawdopodobnie hamowanie P-gp i BCRP przez lapatynib.⁵

Rekomendacje dotyczące stosowania pazopanibu z inhibitorami:

• Należy unikać jednoczesnego podawania pazopanibu z silnymi inhibitorami CYP3A4
• Jeśli nie jest dostępna alternatywa dla silnego inhibitora CYP3A4, dawkę pazopanibu należy zmniejszyć do 400 mg na dobę
• Można rozważyć dalsze zmniejszenie dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych
• Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami P-gp lub BCRP

⁶

Interakcje z induktorami CYP3A4, P-gp i BCRP

Induktory enzymu CYP3A4, jak ryfampicyna, mogą znacząco zmniejszać stężenie pazopanibu w osoczu, co może prowadzić do obniżenia skuteczności terapeutycznej. Podobnie, induktory P-gp lub BCRP mogą wpływać na ekspozycję na pazopanib i jego dystrybucję w organizmie, włączając penetrację do ośrodkowego układu nerwowego.⁷

Zalecenie kliniczne: Podczas terapii pazopanibem należy stosować alternatywne produkty lecznicze, które nie wykazują działania indukującego CYP3A4, P-gp lub BCRP, lub wywierają takie działanie w minimalnym stopniu.⁸

Wpływ pazopanibu na inne produkty lecznicze

Pazopanib wykazuje potencjał do hamowania wielu izoenzymów cytochromu P450. W badaniach in vitro wykazano, że pazopanib hamuje izoenzymy CYP1A2, CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2E1. Jednocześnie badania z użyciem testu ludzkiego PXR sugerują zdolność leku do indukowania CYP3A4.⁹

W badaniach klinicznych pazopanib:

• Nie wpływał istotnie klinicznie na farmakokinetykę kofeiny (substrat CYP1A2), warfaryny (substrat CYP2C9) lub omeprazolu (substrat CYP2C19)
• Zwiększał o około 30% ekspozycję na midazolam (substrat CYP3A4)
• Zwiększał o 33-64% stosunek stężenia dekstrometorfanu do dekstrofanu po podaniu dekstrometorfanu (substrat CYP2D6)
• Zwiększał AUC i Cmax paklitakselu (substrat CYP3A4 i CYP2C8) odpowiednio o 26% i 31%

¹⁰

Pazopanib oraz jego metabolity (GSK1268992 i GSK1268997) mogą hamować aktywność transporterów BCRP i P-gp, co może mieć szczególne znaczenie w przewodzie pokarmowym. Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu z doustnymi substratami BCRP i P-gp.¹¹

Ponadto, pazopanib hamuje również polipeptyd transportujący aniony organiczne (OATP1B1) oraz transferazę urydyno-difosforano-glukuronozylową 1A1 (UGT1A1), co może wpływać na farmakokinetykę substratów tych transporterów, jak statyny czy SN-38 (aktywny metabolit irynotekanu).¹²

Interakcja z symwastatyną i innymi statynami

Podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu i symwastatyny stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia podwyższonej aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT). W metaanalizie badań klinicznych aktywność AlAT > 3 x górnej granicy normy (GGN) zaobserwowano u 14% pacjentów nieprzyjmujących statyn i aż u 27% pacjentów przyjmujących jednocześnie symwastatynę (p = 0,038). ^{3 x GGN u 126 z 895 (14%) pacjentów nieprzyjmujących statyn w porównaniu do 11 z 41 (27%) pacjentów jednocześnie przyjmujących symwastatynę (p = 0,038).”>13}

Zalecenia dotyczące postępowania:

• Jeśli u pacjenta przyjmującego jednocześnie symwastatynę wystąpi zwiększenie aktywności AlAT, należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi dawkowania pazopanibu i przerwać stosowanie symwastatyny
• Jednoczesne stosowanie pazopanibu z innymi statynami powinno być podejmowane z ostrożnością, ponieważ dane dotyczące ich wpływu na aktywność AlAT są ograniczone
• Nie można wykluczyć wpływu pazopanibu na farmakokinetykę innych statyn (atorwastatyny, fluwastatyny, prawastatyny, rozuwastatyny)

¹⁴

Wpływ pokarmu na wchłanianie pazopanibu

Spożywanie pazopanibu z posiłkiem zawierającym dużo lub mało tłuszczu prowadzi do około dwukrotnego zwiększenia ekspozycji na lek (AUC i Cmax). Z tego powodu pazopanib należy przyjmować na czczo – co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku.¹⁵

Interakcje z lekami zwiększającymi pH soku żołądkowego

Jednoczesne stosowanie pazopanibu z lekami zwiększającymi pH soku żołądkowego może istotnie obniżać jego biodostępność. Na przykład, esomeprazol zmniejsza biodostępność pazopanibu o około 40% (AUC i Cmax).¹⁶

Zalecenia dotyczące postępowania:

• Należy unikać jednoczesnego stosowania pazopanibu z produktami leczniczymi zwiększającymi pH soku żołądkowego
• Jeśli zastosowanie inhibitora pompy protonowej (PPI) jest konieczne, zaleca się przyjmowanie pazopanibu raz na dobę wieczorem, bez jedzenia, jednocześnie z inhibitorem pompy protonowej
• W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania antagonisty receptora H2, pazopanib należy przyjmować bez jedzenia przynajmniej 2 godziny przed dawką lub przynajmniej 10 godzin po dawce antagonisty receptora H2
• Pazopanib należy przyjmować przynajmniej 1 godzinę przed lub przynajmniej 2 godziny po zastosowaniu krótkodziałającego leku zobojętniającego

¹⁷

Interakcje pazopanibu z alkoholem

Nie ma bezpośrednich badań oceniających interakcje pazopanibu z alkoholem. Jednakże, biorąc pod uwagę metabolizm pazopanibu głównie przez izoenzym CYP3A4 oraz potencjalne działanie alkoholu na ten szlak enzymatyczny, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego spożywania alkoholu i terapii pazopanibem.

Ponadto, zarówno pazopanib, jak i alkohol etylowy mogą wykazywać działanie hepatotoksyczne. U pacjentów leczonych pazopanibem obserwowano podwyższone stężenie enzymów wątrobowych, w tym AlAT. Jednoczesne spożywanie alkoholu może potencjalnie zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby, dlatego zaleca się unikanie spożywania napojów alkoholowych podczas terapii pazopanibem.

Warto również zauważyć, że alkohol może nasilać niektóre działania niepożądane pazopanibu, takie jak zmęczenie czy bóle głowy, co może dodatkowo obniżać jakość życia pacjentów onkologicznych.

Tabela interakcji pazopanibu z wybranymi produktami leczniczymi

* Poziom ważności interakcji:

• Wysoki – interakcja klinicznie istotna, wymagająca modyfikacji dawki lub unikania jednoczesnego stosowania
• Średni – interakcja potencjalnie istotna klinicznie, wymagająca ostrożności i monitorowania
• Niski – interakcja o minimalnym znaczeniu klinicznym