Specjalne ostrzeżenia
Pazopanib Zentiva

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania pazopanibu

Stosowanie pazopanibu wymaga ścisłego monitorowania pacjenta oraz przestrzegania określonych zasad dotyczących bezpieczeństwa terapii. Poniżej przedstawiono kluczowe informacje dotyczące specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności związanych ze stosowaniem tego leku.¹

Wpływ na wątrobę

Podczas stosowania pazopanibu zgłaszano przypadki niewydolności wątroby, w tym przypadki zakończone zgonem. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zachować szczególną ostrożność i zapewnić ścisłe monitorowanie. W zależności od stopnia zaburzeń wątroby zaleca się następujące postępowanie: ^{1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) zalecane jest stosowanie zmniejszonej dawki 200 mg pazopanibu.”>2}

• Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (prawidłowe stężenie bilirubiny i dowolne podwyższenie aktywności AlAT lub bilirubina do 1,5 × GGN) – zalecana dawka: 800 mg na dobę
• Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina >1,5 × do 3 × GGN) – zalecana dawka: 200 mg
• Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina >3 × GGN)

W badaniach klinicznych obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT, AspAT) i stężenia bilirubiny. Pacjenci w wieku powyżej 60 lat oraz osoby będące nosicielami allelu HLA-B*57:01 mogą być bardziej narażeni na zwiększenie aktywności AlAT związane ze stosowaniem pazopanibu. ^{3 x GGN) do ciężkiego (> 8 x GGN) zwiększenia aktywności AlAT. Pacjenci będący nosicielami allelu HLA-B*57:01 również podlegają zwiększonemu ryzyku zwiększenia aktywności AlAT w związku ze stosowaniem pazopanibu. Czynność wątroby należy monitorować u wszystkich pacjentów otrzymujących pazopanib, niezależnie od ich genotypu lub wieku.”>3}

Schemat monitorowania funkcji wątroby

Wskaźniki czynności wątroby należy kontrolować:⁴

• Przed rozpoczęciem leczenia
• W 3., 5., 7. i 9. tygodniu terapii
• W 3. miesiącu i 4. miesiącu leczenia
• Następnie okresowo, również po 4. miesiącu leczenia
• W przypadkach uzasadnionych klinicznie

Dostosowanie dawki w przypadku hepatotoksyczności

U pacjentów z zespołem Gilberta może wystąpić łagodna, pośrednia hiperbilirubinemia. Pacjenci z podejrzeniem tego zespołu oraz zwiększeniem aktywności AlAT >3 × GGN powinni być leczeni zgodnie z wytycznymi dotyczącymi pojedynczych przypadków zwiększenia aktywności AlAT. ^{3 x GGN powinni być leczeni zgodnie z wytycznymi dotyczącymi pojedynczych przypadków zwiększenia aktywności AlAT.”>5}

Jednoczesne stosowanie pazopanibu i symwastatyny zwiększa ryzyko podwyższenia aktywności AlAT i należy je prowadzić z ostrożnością oraz pod ścisłym nadzorem.⁶

Nadciśnienie tętnicze

W badaniach klinicznych z pazopanibem wystąpiły przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym po raz pierwszy rozpoznane epizody objawowego zwiększenia ciśnienia krwi (przełomu nadciśnieniowego). Przed rozpoczęciem terapii należy uzyskać odpowiednią kontrolę ciśnienia tętniczego.⁷

Monitorowanie ciśnienia tętniczego powinno odbywać się:⁸

• Wkrótce po rozpoczęciu leczenia (nie później niż po tygodniu)
• Następnie z dużą częstością

Zwiększenie ciśnienia tętniczego (ciśnienie skurczowe ≥150 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe ≥100 mm Hg) występuje na początku leczenia (około 40% przypadków do 9. dnia, a około 90% przypadków w trakcie pierwszych 18 tygodni). W razie jego wystąpienia należy szybko wdrożyć leczenie hipotensyjne i rozważyć modyfikację dawki pazopanibu. W przypadku przełomu nadciśnieniowego lub ciężkiego nadciśnienia utrzymującego się pomimo leczenia i redukcji dawki, należy zaprzestać stosowania leku.⁹

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii/leukoencefalopatii (PRES/RPLS)

W związku ze stosowaniem pazopanibu obserwowano zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) / zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS). Stan ten może objawiać się:¹⁰

• Bólem głowy
• Nadciśnieniem tętniczym
• Napadami drgawkowymi
• Sennością
• Splątaniem
• Ślepotą
• Innymi zaburzeniami widzenia lub neurologicznymi

PRES/RPLS może prowadzić do zgonu. Pacjenci, u których wystąpił ten zespół, powinni trwale przerwać leczenie pazopanibem.¹¹

Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) i zapalenie płuc

W związku ze stosowaniem pazopanibu obserwowano śródmiąższową chorobę płuc i zapalenie płuc, które mogą zakończyć się zgonem. Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów ze strony układu oddechowego wskazujących na ILD lub zapalenie płuc. W przypadku wystąpienia tych schorzeń należy zakończyć stosowanie pazopanibu.¹²

Zaburzenia czynności serca i niewydolność serca

U pacjentów z zaburzeniami czynności serca w wywiadzie należy przed rozpoczęciem leczenia starannie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i farmakokinetyki pazopanibu u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością serca lub u pacjentów ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) poniżej wartości prawidłowych.¹³

W badaniach klinicznych obserwowano przypadki zaburzeń czynności serca, takie jak zastoinowa niewydolność serca i zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF). Czynniki ryzyka obejmują:¹⁴

• Nadciśnienie tętnicze, które może nasilić zaburzenia czynności serca
• Uprzednie leczenie antracyklinami

U pacjentów z grupy ryzyka zaleca się wykonanie wyjściowej i okresowej oceny LVEF. W przypadku znacznego zmniejszenia LVEF należy rozważyć przerwanie leczenia pazopanibem i/lub zmniejszenie dawki oraz wdrożenie leczenia nadciśnienia (jeśli występuje).¹⁵

Wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu typu torsade de pointes

W badaniach klinicznych pazopanibu obserwowano zdarzenia w postaci wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku:¹⁶

• Pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie
• Pacjentów stosujących leki przeciwarytmiczne lub inne produkty lecznicze mogące powodować wydłużenie odstępu QT
• Pacjentów z istotną chorobą serca

Zaleca się początkowe i okresowe kontrolowanie EKG oraz utrzymywanie prawidłowych stężeń elektrolitów (wapnia, magnezu, potasu).¹⁷

Powikłania zakrzepowe

Tętnicze incydenty zakrzepowe

W badaniach klinicznych pazopanibu obserwowano zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, udar niedokrwienny mózgu i przemijający napad niedokrwienny. Odnotowano również przypadki zgonów. Należy zachować ostrożność u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka incydentów zakrzepowych lub z incydentami zakrzepowymi w wywiadzie.¹⁸

Nie badano stosowania pazopanibu u pacjentów, u których wystąpił incydent zakrzepowy w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Decyzję o podjęciu leczenia należy podejmować na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka.¹⁹

Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe

W badaniach klinicznych pazopanibu obserwowano żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe, w tym zakrzepicę żył i zator płucny zakończony zgonem. Częstość występowania była większa w grupie pacjentów z mięsakiem tkanek miękkich (STS) (5%) niż u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (RCC) (2%).²⁰

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA)

W badaniach klinicznych obserwowano mikroangiopatię zakrzepową w monoterapii pazopanibem, jak również w skojarzeniu z bewacyzumabem oraz topotekanem. U pacjentów, u których wystąpiła TMA, należy trwale przerwać leczenie. Ustąpienie objawów TMA obserwowano po przerwaniu terapii.²¹

Pazopanib nie jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi.²²

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy

Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i/lub rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniaki w wywiadzie.²³

Incydenty krwotoczne

W badaniach klinicznych pazopanibu zgłaszano incydenty krwotoczne, w tym przypadki zakończone zgonem. Nie badano stosowania pazopanibu u pacjentów, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpiło krwioplucie, krwotok do mózgu lub istotny klinicznie krwotok z przewodu pokarmowego. Należy zachować ostrożność u pacjentów ze znacznym ryzykiem krwotoku.²⁴

Perforacje i przetoki w obrębie przewodu pokarmowego

W badaniach klinicznych pazopanibu występowały przypadki perforacji lub przetoki w obrębie przewodu pokarmowego, w tym przypadki zakończone zgonem. Należy zachować ostrożność u pacjentów z grupy ryzyka tych powikłań.²⁵

Gojenie ran

Nie przeprowadzono formalnych badań wpływu pazopanibu na gojenie ran. Ponieważ inhibitory VEGF mogą upośledzać ten proces, zaleca się:²⁶

• Przerwanie leczenia pazopanibem co najmniej 7 dni przed zaplanowaną operacją
• Podjęcie decyzji o wznowieniu leczenia po operacji na podstawie klinicznej oceny gojenia się ran
• Przerwanie stosowania pazopanibu u pacjentów, u których nastąpiło rozejście się brzegów rany

Niedoczynność tarczycy

W badaniach klinicznych pazopanibu zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie oznaczeń laboratoryjnych czynności tarczycy. U pacjentów z niedoczynnością tarczycy należy wdrożyć standardowe leczenie przed rozpoczęciem terapii pazopanibem.²⁷

Wszyscy pacjenci leczeni pazopanibem powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów zaburzeń czynności tarczycy. Okresowo należy kontrolować laboratoryjne wskaźniki czynności tarczycy.²⁸

Białkomocz

W badaniach klinicznych pazopanibu zgłaszano przypadki białkomoczu. Zaleca się wykonywanie badań ogólnych moczu przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w trakcie terapii. W przypadku wystąpienia zespołu nerczycowego należy przerwać stosowanie pazopanibu.²⁹

Zespół rozpadu guza (TLS)

W związku ze stosowaniem pazopanibu zgłaszano występowanie zespołu rozpadu guza, w tym przypadków zakończonych zgonem. Pacjenci o zwiększonym ryzyku TLS to osoby z:³⁰

• Szybko rosnącymi guzami
• Dużą masą guza
• Zaburzeniami czynności nerek
• Odwodnieniem

Przed rozpoczęciem podawania pazopanibu należy rozważyć zastosowanie środków zapobiegawczych, takich jak leczenie dużego stężenia kwasu moczowego lub dożylne nawodnienie. Pacjenci narażeni na ryzyko powinni być ściśle monitorowani i leczeni zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.³¹

Odma opłucnowa

W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu w zaawansowanym mięsaku tkanek miękkich występowały przypadki odmy opłucnowej. Pacjenci leczeni pazopanibem powinni być dokładnie obserwowani pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów tego powikłania.³²

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Ze względu na to, że mechanizm działania pazopanibu może istotnie wpływać na wzrost organów i ich dojrzewanie we wczesnym okresie rozwoju pourodzeniowego u gryzoni, lek ten nie powinien być stosowany u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 2 lat.³³

Zakażenia

Podczas leczenia pazopanibem obserwowano ciężkie zakażenia (z neutropenią lub bez neutropenii), w niektórych przypadkach zakończone zgonem.³⁴

Skojarzenie z innymi lekami przeciwnowotworowymi

Badania kliniczne z zastosowaniem pazopanibu w skojarzeniu z innymi przeciwnowotworowymi lekami stosowanymi ogólnoustrojowo (np. pemetreksedem, lapatynibem lub pembrolizumabem) zostały wcześnie zakończone z powodu zwiększonego ryzyka toksyczności i/lub śmiertelności. Nie ustalono bezpiecznej i skutecznej dawki w leczeniu skojarzonym.³⁵

Ciąża

Badania niekliniczne na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ pazopanibu na reprodukcję. W przypadku stosowania leku w trakcie ciąży lub zajścia w ciążę podczas leczenia, należy poinformować pacjentkę o potencjalnych zagrożeniach dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić unikanie zajścia w ciążę w trakcie terapii.³⁶

Interakcje z innymi lekami

Podczas leczenia pazopanibem należy:³⁷

• Unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów izoenzymu CYP3A4, glikoproteiny P (P-gp) lub białka oporności raka piersi (BCRP) ze względu na ryzyko zwiększenia ekspozycji na pazopanib
• Rozważyć zastosowanie alternatywnych leków bez działania hamującego CYP3A4, P-gp lub BCRP lub wywierających takie działanie w minimalnym stopniu
• Unikać jednoczesnego stosowania leków indukujących CYP3A4 ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji na pazopanib

Podczas jednoczesnego stosowania z ketokonazolem obserwowano przypadki hiperglikemii. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu z substratami transferazy urydyno-difosforano-glukuronozylowej 1A1 (UGT1A1), np. irynotekanem, ponieważ pazopanib jest inhibitorem UGT1A1.³⁸

Należy unikać spożywania soku grejpfrutowego podczas leczenia pazopanibem.³⁹