Właściwości farmakokinetyczne pazopanibu

Pazopanib charakteryzuje się złożonymi właściwościami farmakokinetycznymi, które zostały dokładnie przebadane w różnych populacjach pacjentów. Znajomość tych parametrów jest kluczowa dla prawidłowego stosowania leku i przewidywania potencjalnych interakcji oraz dostosowania dawkowania w szczególnych sytuacjach klinicznych.¹

Wchłanianie pazopanibu

Wchłanianie pazopanibu po podaniu doustnym charakteryzuje się umiarkowaną szybkością absorpcji. Po zastosowaniu pojedynczej dawki 800 mg u pacjentów z guzami litymi, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga wartość około 19 ± 13 µg/ml po medianie czasu 3,5 godziny (zakres: 1,0-11,9 h). Całkowita ekspozycja na lek mierzona jako AUC0-∞ wynosiła około 650 ± 500 µg.h/ml.²

Podczas codziennego stosowania pazopanibu obserwuje się zwiększenie AUC0-T od 1,23 do 4 razy. Istotne jest, że nie stwierdzono spójnego zwiększania wartości AUC lub Cmax przy stosowaniu dawek przekraczających 800 mg, co sugeruje pewne ograniczenie w biodostępności leku przy wyższych dawkach.³

Wpływ pokarmu na wchłanianie pazopanibu jest znaczący. Podawanie leku z posiłkiem, zarówno o dużej jak i małej zawartości tłuszczu, prowadzi do około dwukrotnego zwiększenia AUC i Cmax. Z tego powodu zaleca się przyjmowanie pazopanibu co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku, aby zminimalizować zmienność we wchłanianiu.⁴

Istotne zmiany w farmakokinetyce obserwuje się również przy podaniu rozkruszonej tabletki. Podanie pazopanibu w postaci rozkruszonej tabletki 400 mg skutkuje zwiększeniem AUC(0-72) o 46% i Cmax około dwukrotnie, a także skróceniem tmax o około 2 godziny w porównaniu z podaniem całej tabletki. Wskazuje to na zwiększoną biodostępność i szybkość wchłaniania pazopanibu w formie rozkruszonej.⁵

Dystrybucja pazopanibu

Pazopanib wykazuje bardzo wysoki stopień wiązania z białkami osocza, przekraczający 99% w warunkach in vivo. Co istotne, stopień wiązania nie wykazuje zależności od stężenia w zakresie terapeutycznym od 10 do 100 μg/ml. Badania in vitro wskazują, że pazopanib jest substratem dla glikoprotein transportujących P-gp i BCRP, co może mieć znaczenie dla interakcji lekowych i biodostępności leku.⁶

Metabolizm pazopanibu

Metabolizm pazopanibu zachodzi głównie za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4, z niewielkim udziałem izoenzymów CYP1A2 i CYP2C8, co potwierdzają badania in vitro. Zidentyfikowano cztery główne metabolity leku, które odpowiadają jednak jedynie za 6% ekspozycji w osoczu. Jeden z tych metabolitów hamuje proliferację stymulowanych przez VEGF komórek śródbłonka ludzkiej żyły pępowinowej z podobną siłą działania do pazopanibu, podczas gdy pozostałe metabolity wykazują 10-20 razy mniejszą aktywność. Z tego względu działanie terapeutyczne pazopanibu zależy przede wszystkim od ekspozycji na niezmienioną postać leku.⁷

Eliminacja pazopanibu

Pazopanib charakteryzuje się stosunkowo powolną eliminacją z organizmu. Średni okres półtrwania wynosi 30,9 godziny po podaniu zalecanej dawki 800 mg. Główną drogą eliminacji jest wydalanie z kałem, podczas gdy przez nerki zostaje wydalone jedynie mniej niż 4% podanej dawki.<sup data-drug="Pazopanib Zentiva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Pazopanib jest eliminowany powoli. Jego średni okres półtrwania wynosi 30,9 godziny po podaniu zalecanej dawki 800 mg. Eliminacja następuje przede wszystkim z kałem. Przez nerki zostaje wydalone jedynie 8

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Ze względu na minimalny udział wydalania nerkowego w eliminacji pazopanibu (mniej niż 4% dawki podanej doustnie jest wydalane z moczem w postaci pazopanibu i jego metabolitów), zaburzenia czynności nerek nie powinny wywierać istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę leku. Potwierdzają to wyniki badań z użyciem populacyjnego modelowania farmakokinetycznego, przeprowadzone z udziałem osób o różnym klirensie kreatyniny (w zakresie od 30,8 ml/min do 150 ml/min).⁹

Zgodnie z danymi klinicznymi, nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 30 ml/min. Należy jednak zachować ostrożność u osób z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min, ponieważ brak wystarczających danych dotyczących stosowania pazopanibu w tej grupie pacjentów.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Farmakokinetyka pazopanibu została dokładnie zbadana u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby, co pozwoliło na określenie odpowiednich zaleceń dotyczących dawkowania w tych grupach pacjentów.

Łagodne zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami parametrów czynności wątroby (określanymi jako prawidłowe stężenie bilirubiny oraz dowolny stopień podwyższenia aktywności AlAT lub zwiększenie stężenia bilirubiny do 1,5 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT), mediany Cmax i AUC(0-24) pazopanibu w stanie stacjonarnym po podaniu 800 mg raz na dobę są podobne do wartości obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Z tego względu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby zalecana dawka pazopanibu wynosi 800 mg raz na dobę, tak jak u pacjentów bez zaburzeń wątrobowych.¹¹

Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT), maksymalna tolerowana dawka pazopanibu (MTD) wynosi 200 mg raz na dobę. Mediany wartości Cmax i AUC(0-24) w stanie stacjonarnym po podaniu 200 mg pazopanibu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stanowiły odpowiednio około 44% i 39% median wartości obserwowanych po podaniu 800 mg raz na dobę u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i tolerancji zaleca się zmniejszenie dawki pazopanibu do 200 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. ^{1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) maksymalna tolerowana dawka pazopanibu (MTD, ang. maximally tolerated dose) to 200 mg raz na dobę. Mediany wartości Cmax i AUC(0-24) w stanie stacjonarnym po podaniu 200 mg pazopanibu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stanowiły odpowiednio około 44% i 39% median wartości Cmax i AUC(0-24) po podaniu 800 mg pazopanibu raz na dobę u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (patrz Tabela 7). […] Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i tolerancji pazopanibu wskazują na konieczność zmniejszenia jego dawki do 200 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).”>12}

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, mediany wartości Cmax i AUC(0-24) w stanie stacjonarnym po podaniu 200 mg pazopanibu raz na dobę stanowiły odpowiednio tylko około 18% i 15% median wartości obserwowanych po standardowej dawce u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Ze względu na znacznie zmniejszoną ekspozycję na lek oraz ograniczoną rezerwę czynnościową wątroby, stosowanie pazopanibu nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako stężenie bilirubiny całkowitej > 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT). ^{3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) (patrz punkt 4.2).”>13}

Parametry farmakokinetyczne w zależności od czynności wątroby

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono również badania farmakokinetyczne pazopanibu w populacji pediatrycznej. Po podaniu pazopanibu w dawce 225 mg/m² pc. (w postaci zawiesiny doustnej) dzieciom i młodzieży, parametry farmakokinetyczne takie jak Cmax, Tmax i AUC były podobne do parametrów obserwowanych wcześniej u dorosłych pacjentów leczonych standardową dawką 800 mg. Wyniki badań wskazywały na brak znaczącej różnicy w klirensie pazopanibu między dziećmi a osobami dorosłymi, po uwzględnieniu normalizacji względem powierzchni ciała pacjentów.¹⁴