Właściwości farmakodynamiczne ondansetronu

Ondansetron należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej leki przeciwwymiotne i zapobiegające nudnościom, a dokładniej do antagonistów receptora serotoninowego (5HT3). Substancja ta jest zakwalifikowana według kodu ATC jako A04AA01 i wykazuje szereg specyficznych działań farmakodynamicznych o kluczowym znaczeniu klinicznym.¹

Mechanizm działania

Ondansetron jest silnym, wybiórczym antagonistą receptora 5-hydroksytryptaminy 3 (5HT3). Chociaż dokładny mechanizm działania przeciwwymiotnego nie został w pełni poznany, istnieje kilka dobrze udokumentowanych ścieżek, poprzez które substancja ta hamuje nudności i wymioty.²

W przypadku chemioterapii i radioterapii, ondansetron działa poprzez blokowanie kaskady prowadzącej do odruchów wymiotnych. Procedury te prowadzą do uwalniania serotoniny (5HT) w jelicie cienkim, co zapoczątkowuje odruch wymiotny poprzez pobudzenie dośrodkowych włókien nerwu błędnego za pośrednictwem receptorów 5HT3. Ondansetron hamuje ten proces poprzez selektywną blokadę wspomnianych receptorów.³

Dodatkowo, pobudzanie włókien dośrodkowych nerwu błędnego może indukować uwalnianie serotoniny w area postrema (struktura zlokalizowana na dnie IV komory mózgu), prowadząc do wymiotów poprzez ośrodkowy mechanizm działania. Działanie przeciwwymiotne ondansetronu w kontekście chemioterapii i radioterapii wynika zatem prawdopodobnie z jego antagonistycznego wpływu na receptory 5HT3 neuronów znajdujących się zarówno w ośrodkowym, jak i obwodowym układzie nerwowym.⁴

W przypadku nudności i wymiotów okresu pooperacyjnego, dokładny mechanizm działania ondansetronu nie został w pełni wyjaśniony, chociaż przypuszczalnie może być podobny do tego obserwowanego przy nudnościach i wymiotach wywołanych lekami cytotoksycznymi.⁵

Warto zauważyć, że ondansetron nie wpływa na stężenie prolaktyny w osoczu, a jego rola w leczeniu wymiotów wywołanych przez opioidy pozostaje nieustalona.⁶

Wpływ na odstęp QTc

Przeprowadzono szczegółowe badania dotyczące wpływu ondansetronu na odstęp QTc w zapisie EKG. W randomizowanym badaniu krzyżowym z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo oraz grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną (moksyfloksacynę), przebadano 58 zdrowych osób obojga płci. Uczestnikom podawano we wlewie dożylnym przez 15 minut ondansetron w dawkach 8 mg i 32 mg.⁷

Wyniki badania wykazały, że:

• Przy dawce 32 mg maksymalna średnia różnica QTcF (z górną granicą 90% przedziału ufności) w porównaniu do placebo, po skorygowaniu punktu wyjściowego, wynosiła 19,6 (21,5) ms.⁸
• Przy niższej dawce 8 mg maksymalna średnia różnica QTcF (z górną granicą 90% przedziału ufności) w porównaniu do placebo, po skorygowaniu punktu wyjściowego, wynosiła 5,8 (7,8) ms.⁹

Istotne jest, że w badaniu nie zarejestrowano pomiarów QTcF przekraczających 480 ms, a wydłużenie QTcF nie było większe niż 60 ms. Dodatkowo nie zaobserwowano istotnych zmian w pomiarach odstępu PR lub QRS w zapisie EKG.¹⁰

Skuteczność kliniczna w populacji pediatrycznej

Leczenie nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią

Skuteczność ondansetronu w populacji pediatrycznej została poddana ocenie w szeregu dobrze zaprojektowanych badań klinicznych. Poniżej przedstawiono najważniejsze z nich, wraz z ich kluczowymi wynikami.¹¹

W badaniu S3AB3006, które objęło 415 pacjentów w wieku od 1 do 18 lat, porównano dwa schematy dawkowania ondansetronu:

• Schemat pierwszy: ondansetron 5 mg/m² pc. dożylnie + ondansetron 4 mg doustnie po 8-12 godzinach
• Schemat drugi: ondansetron 0,45 mg/kg mc. dożylnie + placebo doustnie po 8-12 godzinach¹²

Po zakończeniu chemioterapii obie grupy otrzymywały 4 mg ondansetronu doustnie w postaci płynu dwa razy na dobę przez 3 dni. W dniu chemioterapii o najcięższym nasileniu działań niepożądanych, wymioty zostały skutecznie powstrzymane u 49% pacjentów w grupie pierwszej (5 mg/m² pc. dożylnie + ondansetron 4 mg doustnie) i u 41% pacjentów w grupie drugiej (0,45 mg/kg mc. dożylnie + placebo doustnie). Nie odnotowano istotnych różnic w ogólnej częstości występowania ani charakterze zdarzeń niepożądanych pomiędzy obiema grupami terapeutycznymi.¹³

W kolejnym badaniu klinicznym (S3AB4003), zrandomizowano 438 pacjentów w wieku od 1 do 17 lat. Badanie to wykazało całkowite powstrzymanie wymiotów w najgorszym dniu chemioterapii u:

• 73% pacjentów, którym podawano ondansetron dożylnie w dawce 5 mg/m² pc. w skojarzeniu z 2-4 mg deksametazonu doustnie
• 71% pacjentów, którym podawano ondansetron w postaci doustnego płynu w dawce 8 mg + 2-4 mg deksametazonu doustnie w dni chemioterapii¹⁴

Po zakończeniu chemioterapii obie grupy otrzymywały 4 mg ondansetronu doustnie w postaci płynu dwa razy na dobę przez 2 dni. Podobnie jak w poprzednim badaniu, nie zaobserwowano różnic w profilu bezpieczeństwa pomiędzy grupami terapeutycznymi.¹⁵

Zbadano również skuteczność ondansetronu u młodszych dzieci. W otwartym, nieporównawczym badaniu z jednym ramieniem (S3A40320), które objęło 75 dzieci w wieku od 6 do 48 miesięcy, wszystkim uczestnikom podano trzy dawki ondansetronu po 0,15 mg/kg mc. dożylnie: 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii, a następnie po czterech i po ośmiu godzinach od podania pierwszej dawki. Całkowite powstrzymanie wymiotów uzyskano u 56% pacjentów.¹⁶

W innym otwartym, nieporównawczym badaniu z jednym ramieniem (S3A239) oceniono skuteczność jednej dawki ondansetronu 0,15 mg/kg mc. dożylnie, po której podano dwie doustne dawki ondansetronu: 4 mg u dzieci w wieku poniżej 12 lat oraz 8 mg u dzieci w wieku ≥ 12 lat (łączna liczba uczestników n = 28). W tym badaniu całkowite powstrzymanie wymiotów uzyskano u 42% pacjentów.<sup data-drug="Ondansetron B. Braun" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Inne otwarte, nieporównawcze badanie z jednym ramieniem (S3A239) oceniło skuteczność jednej dawki ondansetronu 0,15 mg/kg mc. dożylnie, po której podano dwie doustne dawki ondansetronu 4 mg u dzieci w wieku 17

Zapobieganie nudnościom i wymiotom pooperacyjnym

Skuteczność ondansetronu w zapobieganiu nudnościom i wymiotom pooperacyjnym została dokładnie zbadana w kilku badaniach klinicznych przeprowadzonych w populacji pediatrycznej.

W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo, które objęło 670 dzieci w wieku od 1 do 24 miesięcy (wiek postkoncepcyjny ≥ 44 tygodnie, masa ciała ≥ 3 kg), oceniono skuteczność pojedynczej dawki ondansetronu. Uczestnicy badania byli kwalifikowani do planowej operacji w znieczuleniu ogólnym, a ich stan przedoperacyjny według klasyfikacji ASA wynosił ≤ III. Pacjentom podano pojedynczą dawkę ondansetronu 0,1 mg/kg mc. w ciągu pięciu minut po rozpoczęciu znieczulenia.¹⁸

Odsetek pacjentów, u których wystąpił co najmniej jeden epizod wymiotów w okresie 24-godzinnym (analiza ITT), był istotnie statystycznie niższy w grupie leczonej ondansetronem w porównaniu do grupy placebo (11% vs 28%, p < 0,0001).<sup data-drug="Ondansetron B. Braun" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Odsetek pacjentów, u których wystąpił co najmniej jeden epizod wymiotów w okresie 24-godzinnym (analiza ITT) był wyższy w grupie przyjmującej placebo niż w grupie otrzymującej ondansetron (28% w porównaniu do 11%, p 19

Przeprowadzono dodatkowo cztery badania z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo, które objęły łącznie 1 469 pacjentów obojga płci w wieku od 2 do 12 lat, poddawanych znieczuleniu ogólnemu. Pacjentów randomizowano do dwóch grup:

• Grupa otrzymująca pojedyncze dawki ondansetronu dożylnie (0,1 mg/kg mc. dla dzieci o masie ciała 40 kg lub mniejszej, 4 mg dla dzieci o masie ciała powyżej 40 kg; n = 735)
• Grupa otrzymująca placebo (n = 734)²⁰

Ondansetron podawano przez co najmniej 30 sekund, bezpośrednio przed lub po rozpoczęciu znieczulenia. We wszystkich przeprowadzonych badaniach ondansetron wykazał znacząco wyższą skuteczność niż placebo w zapobieganiu nudnościom i wymiotom pooperacyjnym.²¹

²²