Właściwości farmakokinetyczne
Ondansetron B. Braun 0,16 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne ondansetronu

Ondansetron wykazuje stabilne właściwości farmakokinetyczne nawet podczas wielokrotnego podawania, co świadczy o przewidywalności jego zachowania w organizmie. Istotnym jest fakt, że nie stwierdzono bezpośredniej korelacji pomiędzy stężeniem ondansetronu w osoczu a jego działaniem przeciwwymiotnym, co sugeruje złożony mechanizm efektu terapeutycznego.¹

Proces wchłaniania

Po podaniu doustnym, ondansetron jest wchłaniany z przewodu pokarmowego w sposób bierny i całkowity. Lek podlega efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę, co skutkuje biodostępnością na poziomie około 60%. Maksymalne stężenie w osoczu po podaniu standardowej dawki 8 mg wynosi około 30 ng/ml i jest osiągane po około 1,5 godziny. Dla dawek przekraczających 8 mg obserwuje się nieproporcjonalny wzrost stężenia leku w organizmie, co może wynikać z redukcji efektu pierwszego przejścia przy wyższych dawkach. Obecność pokarmu nieznacznie zwiększa biodostępność ondansetronu, natomiast związki zobojętniające kwas żołądkowy nie wpływają na ten parametr.²

W przypadku podania dożylnego, wlew ondansetronu w dawce 4 mg trwający 5 minut prowadzi do uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu na poziomie około 65 ng/ml. Po podaniu domięśniowym, maksymalne stężenie w osoczu osiąga wartość około 25 ng/ml i pojawia się w ciągu 10 minut od wstrzyknięcia.³

Dystrybucja w organizmie

Niezależnie od drogi podania (doustnej, domięśniowej czy dożylnej), rozmieszczenie ondansetronu w organizmie jest podobne. Objętość dystrybucji wynosi około 140 litrów, co wskazuje na znaczną penetrację leku do tkanek. Ekspozycja ogólnoustrojowa po podaniu domięśniowym i dożylnym jest równoważna. Ondansetron charakteryzuje się umiarkowanym wiązaniem z białkami osocza, na poziomie 70-76%.⁴

Metabolizm

Ondansetron jest usuwany z krążenia układowego głównie poprzez procesy metaboliczne zachodzące w wątrobie. Metabolizm przebiega na wielu szlakach enzymatycznych. Co istotne, brak enzymu CYP2D6 (polimorfizm debryzochinowy) nie ma wpływu na farmakokinetykę ondansetronu, co wskazuje na niezależność metabolizmu leku od tego szlaku enzymatycznego.⁵

Eliminacja

Ondansetron jest wydalany głównie w postaci metabolitów, a jedynie mniej niż 5% wchłoniętej dawki jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Okres półtrwania leku w surowicy wynosi około 3 godziny, co determinuje częstotliwość podawania w schematach terapeutycznych.⁶

Farmakokinetyka w specjalnych populacjach pacjentów

Dzieci i młodzież (w wieku od 1 miesiąca do 17 lat)

Farmakokinetyka ondansetronu u dzieci i młodzieży wykazuje charakterystyczne zmiany zależne od wieku i masy ciała. U najmłodszych pacjentów (1-4 miesiące) obserwuje się istotne różnice w porównaniu do starszych grup wiekowych:⁷

• Klirens normalizowany względem masy ciała u niemowląt w wieku 1-4 miesięcy jest około 30% wolniejszy niż u dzieci w wieku 5-24 miesięcy, jednak porównywalny z wartościami obserwowanymi u dzieci w wieku 3-12 lat.⁸
• Okres półtrwania u niemowląt 1-4 miesięcy wynosi średnio 6,7 godziny, co stanowi istotne wydłużenie w porównaniu do 2,9 godziny obserwowanych u dzieci w wieku 5-24 miesięcy oraz 3-12 lat.⁹
• Różnice w parametrach farmakokinetycznych u niemowląt 1-4 miesięcy można częściowo tłumaczyć wyższą zawartością wody w organizmie oraz większą objętością dystrybucji dla substancji rozpuszczalnych w wodzie, takich jak ondansetron.¹⁰

U dzieci w wieku 3-12 lat poddawanych zabiegom chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, zarówno klirens jak i objętość dystrybucji ondansetronu są obniżone w porównaniu z wartościami u pacjentów dorosłych. Oba parametry rosną liniowo wraz z masą ciała i w wieku 12 lat osiągają wartości zbliżone do obserwowanych u nastolatków. Po znormalizowaniu klirensu i objętości dystrybucji względem masy ciała, wartości tych parametrów są podobne w różnych grupach wiekowych, co uzasadnia stosowanie dawkowania w oparciu o masę ciała dla kompensacji różnic związanych z wiekiem.¹¹

Analizy farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzone na dużej grupie 428 pacjentów (dzieci leczone przeciwnowotworowo, pacjenci operowani i zdrowi ochotnicy) w wieku od 1 miesiąca do 44 lat po dożylnym podaniu ondansetronu wykazały, że ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) po doustnym lub dożylnym podaniu ondansetronu u dzieci i młodzieży była porównywalna do ekspozycji u dorosłych. Wyjątek stanowiły niemowlęta w wieku 1-4 miesięcy, u których objętość dystrybucji była związana z wiekiem i niższa u dorosłych niż u niemowląt i dzieci. Klirens był zależny głównie od masy ciała, a nie od wieku, z wyjątkiem niemowląt 1-4 miesięcznych.¹²

Nie jest jednoznacznie ustalone, czy obniżenie klirensu u niemowląt 1-4 miesięcznych wynika z dodatkowego wpływu wieku, czy też jest konsekwencją zmienności związanej z małą liczbą pacjentów w tej grupie badawczej. Warto jednak podkreślić, że u pacjentów poniżej 6. miesiąca życia stosuje się wyłącznie pojedynczą dawkę ondansetronu w profilaktyce nudności i wymiotów pooperacyjnych, dlatego obniżony klirens prawdopodobnie nie ma istotnego znaczenia klinicznego.¹³

Osoby w podeszłym wieku

Badania przeprowadzone na zdrowych ochotnikach w podeszłym wieku wykazały pewne zmiany w parametrach farmakokinetycznych ondansetronu:¹⁴

• Zwiększoną biodostępność po podaniu doustnym (do około 65%)
• Wydłużony okres półtrwania do około 5 godzin

We wczesnych badaniach fazy I obejmujących zdrowych ochotników zaobserwowano nieznaczne, zależne od wieku zmniejszenie klirensu oraz wydłużenie okresu półtrwania ondansetronu. Jednakże ze względu na dużą zmienność międzyosobniczą doszło do znaczącego nakładania się parametrów farmakokinetycznych u młodszych (< 65 lat) i starszych pacjentów (≥ 65 lat). W badaniach klinicznych dotyczących nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią (CINV) nie stwierdzono ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa i skuteczności między pacjentami młodszymi a starszymi, które uzasadniałyby modyfikację schematu dawkowania w tej grupie wiekowej.¹⁵

Nowsze modelowania zależności stężenia w osoczu i odpowiedzi na ondansetron wskazują jednak na większy wpływ na odstęp QTcF u pacjentów w wieku ≥ 75 lat w porównaniu z młodszymi pacjentami. Z tego powodu opracowano specjalne zalecenia dotyczące dawkowania dla pacjentów powyżej 65 roku życia oraz powyżej 75 roku życia.¹⁶

Niewydolność nerek

Nie określono w sposób jednoznaczny wpływu niewydolności nerek na farmakokinetykę ondansetronu. Badania wymienione w dostępnych danych koncentrowały się głównie na ocenie wpływu wieku, a nie specyficznie dysfunkcji nerek.¹⁷

Niewydolność wątroby

U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby obserwuje się znaczące zmiany w farmakokinetyce ondansetronu, niezależnie od drogi podania (doustnej, dożylnej czy domięśniowej):¹⁸

• Znacznie zmniejszony klirens ondansetronu
• Wydłużony okres półtrwania do 15-32 godzin (w porównaniu do standardowych 3 godzin)
• Zwiększona biodostępność po podaniu doustnym, która zbliża się do 100% ze względu na ograniczony metabolizm wątrobowy

Różnice w zależności od płci

Farmakokinetyka ondansetronu wykazuje istotne różnice zależne od płci. U kobiet w porównaniu do mężczyzn (po uwzględnieniu korekty na masę ciała) obserwuje się:¹⁹

• Większe wchłanianie po podaniu doustnym
• Mniejszy klirens leku
• Mniejszą objętość dystrybucji

Te różnice mogą prowadzić do wyższego stężenia leku w organizmie kobiet i potencjalnie wpływać na skuteczność oraz profil działań niepożądanych, chociaż w dostępnych danych nie przedstawiono zaleceń dotyczących modyfikacji dawkowania ze względu na płeć.²⁰