Właściwości farmakodynamiczne olanzapiny

Olanzapina jest złożonym lekiem o szerokim spektrum działania, który klasyfikuje się jako lek przeciwpsychotyczny, przeciwmaniakalny oraz stabilizujący nastrój. Należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny, oznaczonej kodem ATC: N05A H03. Jej działanie farmakologiczne charakteryzuje się szerokim profilem powinowactwa do licznych układów receptorowych w organizmie.¹

Powinowactwo receptorowe

W badaniach przedklinicznych wykazano, że olanzapina charakteryzuje się wysokim powinowactwem (Ki; <100 nM) do szeregu istotnych receptorów, w tym:

• Receptory serotoninowe: 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6
• Receptory dopaminowe: D1, D2, D3, D4, D5
• Receptory cholinergiczne muskarynowe: M1-M5
• Receptory α1-adrenergiczne
• Receptory histaminowe H1

Ten szeroki profil wiązania do receptorów znajduje potwierdzenie w badaniach behawioralnych na zwierzętach, które wykazały antagonistyczne działanie olanzapiny wobec receptorów serotoninowych, dopaminowych i cholinergicznych.²

Selektywność działania

Szczególnie istotną cechą olanzapiny jest jej wyższe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT2 w porównaniu z receptorami dopaminowymi D2, co wykazano zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo. Badania elektrofizjologiczne potwierdziły, że olanzapina selektywnie zmniejsza pobudzającą aktywność neuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10), mając jednocześnie niewielki wpływ na drogi w prążkowiu (A9), które odpowiadają za czynności motoryczne. Ta selektywność przekłada się na korzystny profil działania przeciwpsychotycznego przy minimalizacji działań niepożądanych związanych z aktywnością motoryczną.³

W testach przedklinicznych olanzapina osłabiała warunkowy odruch unikania (test aktywności przeciwpsychotycznej) już w dawkach mniejszych niż te, które wywoływały katalepsję – zjawisko wskazujące na występowanie zaburzeń motorycznych. Co więcej, w odróżnieniu od innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina wykazywała również działanie anksjolityczne.⁴

Skuteczność kliniczna olanzapiny

Schizofrenia

Skuteczność olanzapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w szeregu badań klinicznych. W dwóch badaniach kontrolowanych placebo oraz dwóch z trzech badań porównawczych, obejmujących łącznie ponad 2900 pacjentów z objawami pozytywnymi i negatywnymi schizofrenii, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny. Terapia prowadziła do znaczącej poprawy zarówno w zakresie objawów negatywnych, jak i pozytywnych choroby.⁵

Dodatkowo, w międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmującym 1481 pacjentów ze schizofrenią, zaburzeniami schizoafektywnymi i pokrewnymi, którym towarzyszyły objawy depresyjne (średni wyjściowy wynik 16,6 w Skali Depresji Montgomery-Asberg), przeprowadzono prospektywną analizę zmiany nastroju. Wykazała ona statystycznie istotną przewagę olanzapiny (-6,0 punktów) nad haloperydolem (-3,1 punktów) w poprawie nastroju pacjentów (P = 0,001).⁶

Zaburzenia dwubiegunowe

W leczeniu manii w zaburzeniach dwubiegunowych olanzapina wykazała znaczącą skuteczność. Po trzech tygodniach terapii u pacjentów z rozpoznaniem manii lub epizodu mieszanego, olanzapina przewyższała placebo oraz walproinian semisodu (diwalproeks) w redukcji objawów maniakalnych. W porównaniu z haloperydolem, olanzapina wykazywała porównywalną skuteczność, mierzoną odsetkiem pacjentów, u których uzyskano remisję objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia.⁷

Olanzapina wykazuje również wysoką skuteczność w terapii skojarzonej. W badaniu pacjentów leczonych przez co najmniej 2 tygodnie litem lub walproinianem, dodanie olanzapiny w dawce 10 mg znacząco zwiększało redukcję objawów manii w porównaniu do monoterapii litem lub walproinianem po 6 tygodniach leczenia.⁸

Zapobieganie nawrotom w zaburzeniach dwubiegunowych

Długoterminowa skuteczność olanzapiny w zapobieganiu nawrotom w zaburzeniach dwubiegunowych została potwierdzona w kilku badaniach klinicznych:

1. W 12-miesięcznym badaniu u pacjentów, u których po leczeniu olanzapiną osiągnięto remisję epizodu maniakalnego, randomizowanych następnie do grupy otrzymującej olanzapinę lub placebo, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny w zakresie zapobiegania nawrotom choroby dwubiegunowej jako głównego punktu końcowego. Ponadto olanzapina skuteczniej niż placebo zapobiegała nawrotom zarówno manii, jak i depresji.⁹
2. W drugim 12-miesięcznym badaniu u pacjentów w remisji po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, randomizowanych następnie do monoterapii olanzapiną lub litem, nie wykazano statystycznie istotnej niższości olanzapiny w porównaniu z litem w zakresie zapobiegania nawrotom zaburzeń dwubiegunowych (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; P = 0,055).¹⁰
3. W 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z epizodem manii lub mieszanym, stabilizowanych za pomocą kombinacji olanzapiny z lekiem stabilizującym nastrój (lit lub walproinian), długotrwałe stosowanie terapii skojarzonej olanzapiną z litem lub walproinianem nie wykazało statystycznie istotnej przewagi nad monoterapią litem lub walproinianem w opóźnianiu nawrotów zaburzeń dwubiegunowych, definiowanych zgodnie z kryteriami objawowymi.¹¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące skuteczności olanzapiny w populacji młodzieży (13-17 lat) są ograniczone i opierają się głównie na krótkoterminowych badaniach: 6-tygodniowych w schizofrenii i 3-tygodniowych w manii związanej z zaburzeniem dwubiegunowym typu I. W badaniach tych uczestniczyło mniej niż 200 nastolatków, którym podawano zmienną dawkę olanzapiny (od 2,5 mg do 20 mg/dobę).¹²

Podczas leczenia olanzapiną zaobserwowano u młodzieży znacząco większy przyrost masy ciała w porównaniu z pacjentami dorosłymi. Również zmiany w parametrach metabolicznych, takich jak stężenie cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów oraz prolaktyny, były większe u młodzieży niż u dorosłych.¹³

Brakuje danych z kontrolowanych badań dotyczących utrzymywania się tych efektów metabolicznych oraz długoterminowego bezpieczeństwa stosowania olanzapiny u młodzieży. Dostępne informacje na temat bezpieczeństwa długoterminowego są ograniczone głównie do danych pochodzących z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych.¹⁴