Właściwości farmakokinetyczne
Olanzapine Lekam 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne olanzapiny

Olanzapina w postaci tabletki ulegającej rozpadowi w jamie ustnej jest biorównoważna z olanzapiną w postaci tabletek powlekanych, przy czym szybkość i stopień wchłaniania są podobne. Formy te mogą być stosowane zamiennie w terapii.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym olanzapina wykazuje dobre właściwości absorpcyjne. Maksymalne stężenia w osoczu osiągane są w okresie od 5 do 8 godzin po przyjęciu leku. Warto podkreślić, że obecność pokarmu nie wpływa na proces wchłaniania olanzapiny, co stanowi istotną informację kliniczną. Dotychczas nie przeprowadzono badań porównujących bezwzględną biodostępność leku po podaniu doustnym i dożylnym.²

Dystrybucja

Olanzapina charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym około 93% w zakresie stężeń od około 7 do około 1000 ng/ml. W osoczu lek wiąże się głównie z dwiema frakcjami białkowymi: albuminami oraz α1-kwaśną glikoproteiną.³

Metabolizm

Proces biotransformacji olanzapiny zachodzi głównie w wątrobie, gdzie lek podlega dwóm typom przemian: sprzęganiu oraz utlenianiu. Dominującym metabolitem stwierdzanym w krwiobiegu jest 10-N-glukuronid, który nie ma zdolności przenikania przez barierę krew-mózg. W tworzeniu innych metabolitów olanzapiny uczestniczą cytochromy P450, w szczególności izoformy CYP1A2 oraz CYP2D6. Enzymy te odpowiadają za powstanie metabolitów N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego. Należy podkreślić, że metabolity te wykazały w badaniach na zwierzętach znamiennie mniejszą aktywność biologiczną in vivo w porównaniu ze związkiem macierzystym. W konsekwencji, główna aktywność farmakologiczna zależy od niezmienionej cząsteczki olanzapiny.⁴

Eliminacja

Po podaniu doustnym okres półtrwania olanzapiny w końcowej fazie eliminacji u osób zdrowych wykazuje zmienność zależną od wieku i płci.⁵

Wpływ wieku na farmakokinetykę

U osób w podeszłym wieku (≥65 lat) w porównaniu z osobami młodszymi obserwuje się znaczące zmiany w parametrach farmakokinetycznych olanzapiny. Średni okres półtrwania leku ulega wydłużeniu (51,8 godzin vs 33,8 godzin), natomiast klirens jest zmniejszony (17,5 l/h vs 18,2 l/h). Pomimo tych różnic, zmienność parametrów farmakokinetycznych u pacjentów starszych pozostaje w granicach obserwowanych u osób młodszych. W badaniach klinicznych z udziałem 44 pacjentów ze schizofrenią w wieku powyżej 65 lat, którzy otrzymywali olanzapinę w dawkach od 5 do 20 mg/dobę, nie zaobserwowano żadnego szczególnego profilu zdarzeń niepożądanych związanego z wiekiem.⁶

Wpływ płci na farmakokinetykę

Parametry farmakokinetyczne olanzapiny różnią się również w zależności od płci. U kobiet średni okres półtrwania w fazie eliminacji jest dłuższy niż u mężczyzn (36,7 vs 32,3 godziny), a klirens jest zmniejszony (18,9 vs 27,3 l/h). Pomimo tych różnic, profil bezpieczeństwa olanzapiny stosowanej w dawkach 5-20 mg był porównywalny zarówno u kobiet (n=467), jak i u mężczyzn (n=869).⁷

Farmakokinetyka w niewydolności nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min) w porównaniu z osobami zdrowymi nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w kluczowych parametrach farmakokinetycznych. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił odpowiednio 37,7 i 32,4 godziny, natomiast klirens leku 21,2 i 25,0 l/h. Badania bilansu masy wykazały, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny wydalane jest z moczem, głównie w postaci metabolitów.⁸

Farmakokinetyka w niewydolności wątroby

W małym badaniu oceniającym wpływ zaburzeń czynności wątroby u 6 osób z klinicznie istotną marskością wątroby (stopień A (n=5) i B (n=1) wg klasyfikacji Child-Pugh) wykazano niewielki wpływ na farmakokinetykę olanzapiny po podaniu doustnym (pojedyncza dawka 2,5-7,5 mg). U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano niewielkie zwiększenie klirensu ogólnoustrojowego i krótszy okres półtrwania w fazie eliminacji w porównaniu z osobami bez zaburzeń czynności wątroby (n=3). Należy zauważyć, że w grupie osób z marskością wątroby było więcej osób palących (4/6; 67%) niż w grupie bez zaburzeń czynności wątroby (0/3; 0%), co może być czynnikiem wpływającym na uzyskane wyniki.⁹

Wpływ palenia tytoniu na farmakokinetykę

Palenie tytoniu ma znaczący wpływ na parametry farmakokinetyczne olanzapiny. U osób niepalących w porównaniu z palącymi (niezależnie od płci) średni okres półtrwania w fazie eliminacji leku jest wydłużony (38,6 vs 30,4 h), a klirens zmniejszony (18,6 vs 27,7 l/h). Oznacza to, że u osób palących olanzapina jest szybciej eliminowana z organizmu.¹⁰

Podsumowanie czynników wpływających na parametry farmakokinetyczne

Klirens olanzapiny w osoczu jest mniejszy u osób w podeszłym wieku w porównaniu z osobami młodszymi, mniejszy u kobiet niż u mężczyzn oraz mniejszy u osób niepalących w porównaniu z palącymi. Jednakże należy podkreślić, że zakres wpływu wieku, płci lub palenia tytoniu na klirens olanzapiny i na okres półtrwania jest niewielki w porównaniu z ogólną zmiennością osobniczą.¹¹

Różnice etniczne w farmakokinetyce

W badaniach porównawczych z udziałem osób różnych grup etnicznych – rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków, nie stwierdzono istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy tymi trzema populacjami. Oznacza to, że profile farmakokinetyczne olanzapiny są porównywalne niezależnie od pochodzenia etnicznego.¹²

Farmakokinetyka u młodzieży

Parametry farmakokinetyczne olanzapiny u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) i dorosłych są generalnie podobne. Jednak w badaniach klinicznych zaobserwowano, że średnia ekspozycja na olanzapinę była około 27% większa u młodzieży w porównaniu z dorosłymi. Różnice te można wytłumaczyć czynnikami demograficznymi – młodzież charakteryzuje się mniejszą średnią masą ciała, ponadto w tej grupie wiekowej jest mniej osób palących papierosy. Są to prawdopodobnie główne czynniki odpowiedzialne za zwiększoną ekspozycję na olanzapinę obserwowaną u młodzieży.¹³

Zestawienie parametrów farmakokinetycznych w różnych grupach pacjentów