Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Olanzapine Lekam 15 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Olanzapine Lekam

W ramach oceny bezpieczeństwa stosowania olanzapiny przeprowadzono kompleksowe badania przedkliniczne oceniające potencjalną toksyczność ostrej i przewlekłej ekspozycji, wpływ na układ rozrodczy, potencjał mutagenny oraz rakotwórczy. Doświadczenia przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, co pozwoliło na wieloaspektową ocenę profilu bezpieczeństwa substancji czynnej.¹

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

Badania toksyczności ostrej olanzapiny u gryzoni wykazały typowe dla silnych związków neuroleptycznych objawy niepożądane, takie jak:

• zmniejszenie aktywności ruchowej
• śpiączka
• drżenia
• drgawki kloniczne
• ślinotok
• zahamowanie przyrostu masy ciała

Średnia dawka śmiertelna (LD50) przy podaniu doustnym wynosiła około 210 mg/kg mc. u myszy i 175 mg/kg mc. u szczurów.²

W badaniach na większych zwierzętach laboratoryjnych, psy tolerowały pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. bez przypadków śmiertelnych. Obserwowano u nich jednak kliniczne objawy, takie jak:

• uspokojenie polekowe
• ataksja
• drżenia
• przyspieszenie czynności serca
• utrudnione oddychanie
• zwężenie źrenic
• jadłowstręt

U małp pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. powodowały prostrację, natomiast podanie dawek wyższych prowadziło do zaburzeń świadomości.³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności przewlekłej olanzapiny prowadzono przez okres do 3 miesięcy u myszy oraz do 1 roku u szczurów i psów. W trakcie tych doświadczeń zaobserwowano główne objawy związane z:

1. zahamowaniem ośrodkowego układu nerwowego (OUN)
2. działaniem przeciwcholinergicznym
3. obwodowymi zaburzeniami hematologicznymi

W trakcie przedłużonej ekspozycji na olanzapinę rozwijała się tolerancja na efekt zahamowania czynności OUN. Przy stosowaniu dużych dawek leku obserwowano zmniejszenie wskaźników wzrostu u badanych zwierząt.⁴

U szczurów zaobserwowano odwracalne działania związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny, które obejmowały:

• zmniejszenie masy jajników
• zmniejszenie masy macicy
• zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy
• zmiany morfologiczne w gruczole sutkowym

Efekty te ustępowały po zaprzestaniu podawania leku.⁵

Toksyczność hematologiczna

Olanzapina wykazywała istotny wpływ na parametry hematologiczne u wszystkich badanych gatunków zwierząt laboratoryjnych. Obserwowano:

• u myszy – zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów w krwiobiegu
• u szczurów – niespecyficzne zmniejszenie liczby leukocytów w krwiobiegu

Ważne jest podkreślenie, że nie stwierdzono dowodów na działanie cytotoksyczne olanzapiny wobec szpiku kostnego.⁶

U kilku psów otrzymujących wysokie dawki olanzapiny (8 lub 10 mg/kg mc./dobę) stwierdzono odwracalną:

• neutropenię
• małopłytkowość
• niedokrwistość

W tych przypadkach całkowita wartość narażenia na olanzapinę (określona jako pole pod krzywą – AUC) była 12-15 razy większa niż u ludzi otrzymujących dawkę terapeutyczną 12 mg. Co istotne, nawet u psów z cytopenią nie obserwowano działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego, co wskazuje na odwracalny charakter tych zaburzeń.⁷

Toksyczny wpływ na reprodukcję

W badaniach przedklinicznych nie wykazano działania teratogennego olanzapiny. Obserwowano natomiast zależne od dawki efekty dotyczące reprodukcji:

• U samców szczurów – uspokojenie polekowe przejawiające się zaburzeniem zdolności do kojarzenia się
• U samic szczurów – zaburzenia cykli płciowych występujące już przy dawce 1,1 mg/kg mc. (trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka)
• Zmiany parametrów reprodukcyjnych u szczurów po dawce 3 mg/kg mc. (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka)

U potomstwa szczurów otrzymujących olanzapinę zaobserwowano dwa główne efekty rozwojowe:

• opóźnienie w rozwoju płodu
• przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa

Zmiany te miały charakter przejściowy i ustępowały po zakończeniu ekspozycji na lek.⁸

Działanie mutagenne

Olanzapina została poddana kompleksowym badaniom oceniającym jej potencjał genotoksyczny w pełnym zakresie testów standardowych, które obejmowały:

• testy mutacji w komórkach bakterii
• testy na komórkach ssaków in vitro
• testy na organizmach ssaków in vivo

We wszystkich przeprowadzonych badaniach olanzapina nie wykazywała działania mutagennego ani klastogennego (powodującego uszkodzenia chromosomów).⁹

Działanie rakotwórcze

Ocena potencjalnego działania rakotwórczego olanzapiny została przeprowadzona w długoterminowych badaniach na myszach i szczurach. Na podstawie uzyskanych wyników stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania kancerogennego u badanych gatunków zwierząt.¹⁰