Właściwości farmakokinetyczne lewetyracetamu

Lewetyracetam, substancja czynna produktu leczniczego Normeg, charakteryzuje się korzystnym profilem farmakokinetycznym. Jest to związek o dobrej rozpuszczalności i zdolności przenikania przez błony biologiczne. Profil farmakokinetyczny ma charakter liniowy z niewielką zmiennością zarówno wewnątrz- jak i międzyosobniczą. Po wielokrotnym podaniu nie obserwuje się zmian klirensu leku. Nie wykazano istotnych różnic farmakokinetycznych związanych z płcią, rasą czy rytmem dobowym. Co ważne, profil farmakokinetyczny lewetyracetamu jest porównywalny u zdrowych ochotników i pacjentów z padaczką.¹

Liniowość i przewidywalność parametrów farmakokinetycznych lewetyracetamu stanowi ważną zaletę kliniczną. Dzięki całkowitemu wchłanianiu i liniowej farmakokinetyce można przewidzieć stężenie leku w osoczu na podstawie dawki wyrażonej w mg/kg masy ciała. Z tego powodu rutynowe monitorowanie stężenia lewetyracetamu w osoczu nie jest konieczne. Istnieje również znacząca korelacja między stężeniem leku w ślinie i osoczu (stosunek stężenia w ślinie do stężenia w osoczu wynosi od 1 do 1,7 po podaniu tabletek oraz po 4 godzinach od podania roztworu doustnego).²

Właściwości farmakokinetyczne u dorosłych i młodzieży

Wchłanianie

Lewetyracetam charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Biodostępność po podaniu doustnym jest prawie całkowita i wynosi blisko 100%. Stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) osiągane jest średnio po 1,3 godziny od podania. W przypadku regularnego dawkowania dwa razy na dobę stan stacjonarny osiągany jest po 2 dniach stosowania. Pojedyncza dawka 1000 mg prowadzi do uzyskania stężenia maksymalnego wynoszącego zazwyczaj 31 μg/ml, natomiast przy dawkowaniu 1000 mg dwa razy na dobę, po osiągnięciu stanu stacjonarnego, Cmax wzrasta do 43 μg/ml. Zarówno stopień wchłaniania leku, jak i jego biodostępność nie zależą od dawki i nie ulegają zmianie pod wpływem pokarmu.³

Dystrybucja

Brak jest dokładnych danych dotyczących przenikania lewetyracetamu do poszczególnych tkanek u ludzi. Istotną cechą lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu jest brak znaczącego wiązania z białkami osocza (poniżej 10%). Objętość dystrybucji lewetyracetamu wynosi około 0,5-0,7 l/kg, co jest wartością zbliżoną do całkowitej objętości wody w organizmie, wskazując na dobrą dystrybucję leku do tkanek.<sup data-drug="Normeg" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Brak dostępnych danych dotyczących przenikania lewetyracetamu do tkanek u ludzi. Ani lewetyracetam ani jego główny metabolit nie wiążą się w sposób istotny z białkami osocza (4

Metabolizm

Lewetyracetam nie podlega intensywnemu metabolizmowi u ludzi. Główny szlak metaboliczny (obejmujący 24% dawki) stanowi enzymatyczna hydroliza grupy acetamidowej, prowadząca do powstania głównego metabolitu – ucb L057, który jest nieaktywny farmakologicznie. Ta reakcja zachodzi w wielu tkankach, w tym w komórkach krwi, i nie wymaga udziału wątrobowych izoenzymów cytochromu P450.⁵

Zidentyfikowano również dwa inne, mniej istotne szlaki metaboliczne:

• Hydroksylacja pierścienia pirolidynowego (1,6% dawki)⁶
• Otwarcie pierścienia pirolidynowego (0,9% dawki)⁷

Pozostałe niezidentyfikowane składniki stanowią zaledwie 0,6% dawki. Co istotne, nie stwierdzono przemiany enancjomerycznej in vivo ani dla lewetyracetamu, ani dla jego głównego metabolitu.⁸

Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam i jego główny metabolit nie hamują aktywności głównych izoenzymów ludzkiego wątrobowego cytochromu P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) ani aktywności hydroksylazy epoksydowej. Ponadto, lewetyracetam nie wpływa in vitro na glukuronidację kwasu walproinowego.⁹

W hodowlach ludzkich hepatocytów, lewetyracetam wykazywał minimalny wpływ lub nie wpływał na CYP1A2, SULT1E1 i UGT1A1. Zaobserwowano natomiast łagodną aktywację CYP2B6 i CYP3A4. Badania in vitro, jak również dane dotyczące interakcji in vivo z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną wskazują, że nie należy oczekiwać znaczącej aktywacji enzymatycznej in vivo. Dlatego ryzyko istotnych klinicznie interakcji lewetyracetamu z innymi substancjami lub innych substancji z lewetyracetamem jest niewielkie.¹⁰

Eliminacja

Okres półtrwania lewetyracetamu u osób dorosłych wynosi średnio 7±1 godzin i nie zmienia się w zależności od dawki, drogi podania lub po podaniu wielokrotnym. Średni całkowity klirens wynosi 0,96 ml/min/kg mc.¹¹

Główną drogą wydalania lewetyracetamu jest wydalanie przez nerki. Średnio 95% dawki wydalane jest z moczem (około 93% dawki zostaje wydalone w ciągu pierwszych 48 godzin). Wydalanie z kałem stanowi tylko około 0,3% dawki. W ciągu pierwszych 48 godzin łączne wydalanie z moczem niezmienionego lewetyracetamu i jego głównego metabolitu stanowi odpowiednio 66% i 24% dawki.¹²

Klirens nerkowy lewetyracetamu wynosi 0,6 ml/min/kg mc., natomiast dla metabolitu ucb L057 jest znacznie wyższy i wynosi 4,2 ml/min/kg mc. Wskazuje to, że lewetyracetam jest wydalany głównie na drodze filtracji kłębuszkowej z następową reabsorpcją kanalikową, podczas gdy jego główny metabolit jest dodatkowo wydalany przez aktywne wydzielanie kanalikowe, niezależnie od filtracji kłębuszkowej. Istotną klinicznie cechą jest fakt, że wydalanie lewetyracetamu wykazuje współzależność z klirensem kreatyniny.¹³

Właściwości w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania lewetyracetamu o około 40% (do 10-11 godzin). Zjawisko to jest bezpośrednio związane ze zmniejszoną wydolnością nerek w tej populacji pacjentów.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Pozorny całkowity klirens zarówno lewetyracetamu, jak i jego głównego metabolitu wykazuje ścisłą współzależność z klirensem kreatyniny. Z tego powodu u pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej lewetyracetamu, opierając się na ocenie klirensu kreatyniny.¹⁵

U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek z bezmoczem, okres półtrwania lewetyracetamu ulega znacznemu wydłużeniu i wynosi około 25 godzin w okresie między dializami. Podczas typowej 4-godzinnej sesji hemodializy dochodzi do usunięcia 51% lewetyracetamu, co wskazuje na dobrą skuteczność tej metody w usuwaniu leku z organizmu.¹⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono istotnych zmian klirensu lewetyracetamu. Natomiast u większości pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano zmniejszenie klirensu lewetyracetamu o ponad 50%, co wynikało głównie ze współistniejących zaburzeń czynności nerek.¹⁷

Dzieci i młodzież

Dzieci w wieku 4-12 lat

U dzieci z padaczką w wieku 6-12 lat, po podaniu pojedynczej dawki doustnej (20 mg/kg mc.), okres półtrwania lewetyracetamu wynosi około 6 godzin. Klirens przeliczany na masę ciała jest w tej grupie wiekowej około 30% większy niż u dorosłych pacjentów z padaczką.¹⁸

W badaniach z wielokrotnym podawaniem lewetyracetamu dzieciom w wieku 4-12 lat (dawki 20-60 mg/kg mc. na dobę) zaobserwowano szybkie wchłanianie leku. Stężenie maksymalne w osoczu występowało po 0,5-1,0 godzinie od podania. Potwierdzono liniowy charakter wchłaniania i proporcjonalny wzrost wartości obszaru pod krzywą stężenia w czasie. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił około 5 godzin, a pozorny całkowity klirens lewetyracetamu 1,1 ml/min/kg mc.¹⁹

Niemowlęta i dzieci w wieku 1 miesiąca do 4 lat

U dzieci z padaczką w wieku od 1 miesiąca do 4 lat, po podaniu pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) roztworu doustnego, lewetyracetam charakteryzował się szybkim wchłanianiem. Stężenie maksymalne w osoczu występowało po około 1 godzinie od podania. Badania farmakokinetyczne wykazały, że okres półtrwania w tej grupie wiekowej był krótszy (5,3 godziny) niż u dorosłych (7,2 godziny), a pozorny klirens był wyższy (1,5 ml/min/kg mc.) w porównaniu do dorosłych (0,96 ml/min/kg mc.).²⁰

Analiza populacyjna danych farmakokinetycznych przeprowadzona u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 16 lat wykazała, że masa ciała była w znaczącym stopniu współzależna z pozornym klirensem (klirens wzrastał wraz ze wzrostem masy ciała) oraz z pozorną objętością dystrybucji. Również wiek miał istotny wpływ na oba parametry. Efekt ten był najbardziej wyraźny u najmłodszych dzieci i stopniowo malał wraz z wiekiem, by u dzieci w wieku około 4 lat stać się nieistotny.²¹

W obu populacyjnych analizach farmakokinetycznych obserwowano zwiększenie pozornego klirensu lewetyracetamu o około 20% podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy, co może wymagać dostosowania dawkowania.²²