Właściwości farmakodynamiczne
Normeg 750 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Lewetyracetam, substancja czynna leku Normeg, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe (kod ATC: N03AX14). Jest pochodną pirolidonu, a dokładniej S-enancjomerem amidu kwasu α-etylo-2-oksy-l-pirolidynooctowego. Pod względem chemicznym lewetyracetam nie wykazuje powiązań ze znanymi dotychczas substancjami czynnymi o działaniu przeciwpadaczkowym, co czyni go unikalnym w swojej klasie terapeutycznej.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania lewetyracetamu nie został jeszcze w pełni wyjaśniony, pomimo prowadzonych intensywnych badań. Dostępne dane z badań in vitro oraz in vivo wykazują, że lewetyracetam nie zaburza podstawowych właściwości komórkowych ani fizjologicznych procesów przewodnictwa nerwowego.²

Badania in vitro dostarczyły istotnych informacji dotyczących oddziaływania lewetyracetamu na poziomie komórkowym. Wykazano, że substancja wpływa na stężenie jonów wapnia (Ca²⁺) w neuronach poprzez dwa mechanizmy: częściowe hamowanie prądów wapniowych typu N oraz ograniczanie uwalniania jonów Ca²⁺ zmagazynowanych wewnątrz neuronów. Dodatkowo lewetyracetam częściowo przeciwdziała hamującemu wpływowi cynku i beta-karboliny na prądy bramkowane przez GABA i glicynę.³

Szczególnie istotne odkrycie dotyczy wiązania się lewetyracetamu ze specyficznym miejscem w tkance mózgowej gryzoni, zidentyfikowanym jako białko pęcherzyków synaptycznych 2A. Białko to odgrywa kluczową rolę w procesie fuzji pęcherzyków i egzocytozy neuroprzekaźników. Co ważne, istnieje wyraźna korelacja między stopniem powinowactwa lewetyracetamu i jego analogów do białka 2A a siłą działania przeciwpadaczkowego tych substancji w modelu audiogennych napadów padaczkowych u myszy. Obserwacja ta sugeruje, że interakcja lewetyracetamu z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A ma istotny wpływ na przeciwpadaczkowe działanie leku.⁴

Działanie farmakodynamiczne

Lewetyracetam wykazuje szerokie spektrum działania przeciwdrgawkowego w różnych zwierzęcych modelach padaczki. Skutecznie chroni przed drgawkami zarówno w modelach napadów częściowych, jak i pierwotnie uogólnionych, co istotne – nie wykazując przy tym działania drgawkotwórczego. Warto podkreślić, że główny metabolit lewetyracetamu pozostaje nieaktywny farmakologicznie. Działanie przeciwdrgawkowe u ludzi zostało potwierdzone zarówno w padaczce z napadami częściowymi, jak i uogólnionymi, co manifestowało się w zapisach elektroencefalograficznych (EEG) w postaci redukcji wyładowań padaczkowych oraz odpowiedzi świetlno-napadowej na przerywane bodźce świetlne. Te obserwacje kliniczne potwierdzają szeroki profil farmakologiczny lewetyracetamu.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych

Skuteczność u dorosłych

Skuteczność lewetyracetamu u pacjentów dorosłych została potwierdzona w trzech randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo. Badania te obejmowały zastosowanie trzech różnych dawek dobowych: 1000 mg, 2000 mg oraz 3000 mg, podawanych w dwóch dawkach podzielonych, a okres leczenia wynosił do 18 tygodni. Analizy zbiorcze wykazały, że odsetek pacjentów, u których zaobserwowano redukcję częstości napadów częściowych o co najmniej 50% w porównaniu do okresu wyjściowego, podczas stosowania stałych dawek leku (12/14 tygodni leczenia) wynosił: 27,7% dla dawki 1000 mg, 31,6% dla dawki 2000 mg oraz 41,3% dla dawki 3000 mg. W grupie placebo odpowiedź na tym poziomie uzyskało tylko 12,6% pacjentów.⁶

Skuteczność u dzieci i młodzieży

W grupie pediatrycznej skuteczność lewetyracetamu została oceniona w kilku badaniach klinicznych, obejmujących różne grupy wiekowe:

1. Dzieci w wieku 4-16 lat: W 14-tygodniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo, obejmującym 198 pacjentów, lewetyracetam był podawany w stałej dawce 60 mg/kg mc./dobę (w dwóch dawkach podzielonych). Zaobserwowano, że redukcja liczby napadów częściowych o co najmniej 50% w porównaniu do okresu wyjściowego wystąpiła u 44,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem, podczas gdy w grupie placebo odsetek ten wyniósł zaledwie 19,6%. Długoterminowe obserwacje wykazały, że całkowite ustąpienie napadów na okres co najmniej 6 miesięcy osiągnięto u 11,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 7,2% pacjentów.⁷

2. Dzieci w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat: Badanie z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo objęło 116 pacjentów w tym przedziale wiekowym i trwało 5 dni. Pacjenci otrzymywali roztwór doustny w dawkach dostosowanych do wieku: dla niemowląt w wieku 1-6 miesięcy stosowano schemat 20 mg/kg mc./dobę z możliwością zwiększenia do 40 mg/kg mc./dobę, natomiast dla niemowląt i dzieci w wieku 6 miesięcy – poniżej 4 lat stosowano dawkę początkową 25 mg/kg mc./dobę z możliwością zwiększenia do 50 mg/kg mc./dobę. Całkowita dawka dobowa była podawana w dwóch dawkach podzielonych. Głównym parametrem oceny skuteczności był odsetek pacjentów z odpowiedzią na leczenie (redukcja średniej dobowej częstości napadów o ≥50% w porównaniu do wartości wyjściowych), oceniany na podstawie 48-godzinnego zapisu wideo-EEG. Analiza skuteczności objęła 109 pacjentów, u których przeprowadzono co najmniej 24-godzinne badanie wideo-EEG zarówno na początku, jak i na końcu okresu oceny. Stwierdzono odpowiedź na leczenie u 43,6% pacjentów otrzymujących lewetyracetam w porównaniu do 19,6% pacjentów w grupie placebo. Wyniki te były spójne we wszystkich grupach wiekowych. W trakcie długoterminowej kontynuacji leczenia u 8,6% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej 6 miesięcy, a u 7,8% pacjentów przez co najmniej rok.⁸

3. W kontrolowanych badaniach klinicznych uczestniczyło również 35 niemowląt w wieku poniżej 1 roku z napadami częściowymi, z czego 13 było w wieku poniżej 6 miesięcy.⁹

Monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii została potwierdzona w równoległym badaniu porównawczym z karbamazepiną o kontrolowanym uwalnianiu (CR), przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Badanie obejmowało 576 pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką, u których występowały samoistne napady częściowe lub wyłącznie uogólnione napady toniczno-kloniczne. Pacjenci byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej karbamazepinę CR w dawce 400-1200 mg na dobę lub lewetyracetam w dawce 1000-3000 mg na dobę. Okres leczenia wynosił do 121 tygodni, w zależności od odpowiedzi pacjenta na leczenie.

Sześciomiesięczny okres bez napadów, będący głównym punktem końcowym badania, osiągnięto u porównywalnego odsetka pacjentów w obu grupach: 73,0% w grupie lewetyracetamu oraz 72,8% w grupie karbamazepiny CR. Skorygowana różnica bezwzględna wyniosła zaledwie 0,2% (95% CI: -7,8; 8,2). Ponadto, u ponad połowy pacjentów w obu grupach napady ustąpiły na okres co najmniej 12 miesięcy (56,0% w grupie lewetyracetamu i 58,5% w grupie karbamazepiny CR).¹⁰

W badaniu odpowiadającym warunkom praktyki klinicznej, u ograniczonej liczby pacjentów (36 dorosłych pacjentów z 69), którzy odpowiedzieli na leczenie lewetyracetamem stosowanym jako terapia wspomagająca, możliwe było odstawienie jednocześnie podawanych leków przeciwpadaczkowych.¹¹

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych

Skuteczność lewetyracetamu w leczeniu napadów mioklonicznych u pacjentów z młodzieńczą padaczką miokloniczną oceniano w 16-tygodniowym badaniu porównawczym z placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Badanie obejmowało pacjentów w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną z napadami mioklonicznymi, odpowiadającą różnym zespołom klinicznym. U większości badanych pacjentów zdiagnozowano młodzieńczą padaczkę miokloniczną.

Lewetyracetam stosowano w dawce dobowej 3000 mg, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Analiza wyników wykazała znaczącą przewagę lewetyracetamu nad placebo – u 58,3% pacjentów leczonych lewetyracetamem zaobserwowano redukcję liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi o co najmniej 50%, podczas gdy w grupie placebo odsetek ten wyniósł jedynie 23,3%. Długoterminowa kontynuacja leczenia wykazała, że całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych na co najmniej 6 miesięcy wystąpiło u 28,6% pacjentów, a na rok lub dłużej u 21,0% pacjentów.¹²

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu w leczeniu pierwotnie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych (PGTC) oceniano w 24-tygodniowym badaniu porównawczym z placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Badanie objęło dorosłych, młodzież i niewielką liczbę dzieci z idiopatyczną padaczką uogólnioną, u których występowały napady PGTC odpowiadające różnym zespołom klinicznym (młodzieńczej padaczce mioklonicznej, młodzieńczej padaczce z napadami nieświadomości, dziecięcej padaczce z napadami nieświadomości oraz padaczce z napadami grand mal występującymi po obudzeniu się).

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3000 mg na dobę u dorosłych i młodzieży oraz 60 mg/kg mc. na dobę u dzieci, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Wyniki wykazały istotną przewagę lewetyracetamu nad placebo – zmniejszenie liczby napadów PGTC w tygodniu o 50% lub więcej wystąpiło u 72,2% pacjentów leczonych lewetyracetamem w porównaniu do 45,2% pacjentów otrzymujących placebo. Długotrwałe leczenie pozwoliło osiągnąć całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 47,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 31,5% pacjentów.¹³