Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Normeg

Lewetyracetam, substancja czynna preparatu Normeg, został poddany szeregowi badań przedklinicznych mających na celu ocenę bezpieczeństwa jego stosowania. Badania te obejmowały standardowe analizy farmakologiczne, ocenę genotoksyczności oraz potencjału rakotwórczego. Na podstawie przeprowadzonych badań nie stwierdzono szczególnego ryzyka stosowania lewetyracetamu u ludzi.¹

Zmiany wątrobowe w badaniach na gryzoniach

W badaniach na szczurach i w mniejszym stopniu na myszach, obserwowano pewne działania niepożądane przy ekspozycji na lewetyracetam podobnej do tej stosowanej u ludzi. Efekty te nie zostały stwierdzone w badaniach klinicznych, jednak mogą mieć potencjalne znaczenie w praktyce klinicznej. Obserwowane zmiany dotyczyły głównie wątroby i wskazywały na reakcje adaptacyjne organizmu. Do najważniejszych objawów należały:²

• Zwiększenie masy wątroby
• Przerost środkowej części zrazika wątrobowego
• Nacieczenie tłuszczowe
• Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu

Wpływ na płodność i rozmnażanie

Przeprowadzone badania na samcach i samicach szczurów nie wykazały niepożądanego wpływu lewetyracetamu na płodność ani zdolności rozrodcze. W badaniach stosowano dawki do 1800 mg/kg masy ciała na dobę, co stanowi 6-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (MRHD – maximum recommended human daily dose) w przeliczeniu na mg/m². Ocenie poddano zarówno pokolenie rodzicielskie, jak i pokolenie F1.³

Rozwój zarodkowo-płodowy u szczurów

W celu oceny wpływu lewetyracetamu na rozwój zarodkowo-płodowy (EFD – embryo-fetal development) przeprowadzono dwa badania na szczurach. W badaniach stosowano dawki 400, 1200 i 3600 mg/kg masy ciała na dobę. Wyniki wykazały, że przy najwyższej dawce 3600 mg/kg mc./dobę obserwowano jedynie niewielkie zmniejszenie masy płodu, które było związane z marginalnym zwiększeniem liczby zmian/nieprawidłowości szkieletowych. Co istotne, nie stwierdzono wpływu na śmiertelność zarodków ani zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych.⁴

Dawka, po której nie obserwuje się działania niepożądanego (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) została określona na poziomie 3600 mg/kg mc./dobę dla ciężarnych samic szczurów, co stanowi 12-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m². Dla płodów wartość NOAEL ustalono na poziomie 1200 mg/kg mc./dobę.⁵

Rozwój zarodkowo-płodowy u królików

Wpływ lewetyracetamu na rozwój zarodkowo-płodowy oceniano również w czterech badaniach przeprowadzonych na królikach. Stosowano dawki 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg mc./dobę. Wyniki wskazują, że dawka 1800 mg/kg mc./dobę powodowała istotne działanie toksyczne u ciężarnej samicy oraz prowadziła do zmniejszenia masy ciała płodu. Obserwowano także zwiększoną częstość występowania płodów z nieprawidłowościami układu krążenia i szkieletowymi.⁶

W przypadku królików wartość NOAEL została określona na poziomie poniżej 200 mg/kg mc./dobę dla samic, natomiast dla płodów wynosiła 200 mg/kg mc./dobę, co odpowiada maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi w przeliczeniu na mg/m².⁷

Rozwój około- i poporodowy

Przeprowadzono również badanie dotyczące rozwoju około- i poporodowego na szczurach. W badaniu zastosowano dawki lewetyracetamu wynoszące 70, 350 i 1800 mg/kg mc./dobę. Wyniki wykazały, że poziom NOAEL dla samic F0 oraz dla przeżywalności, wzrostu i rozwoju potomstwa F1 wynosił ≥1800 mg/kg mc./dobę. Ocena trwała do momentu zakończenia żywienia mlekiem matki. Dawka ta stanowi 6-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m².⁸

Badania na młodych zwierzętach

Dodatkowe badania przeprowadzono na noworodkach oraz młodych osobnikach szczurów i psów. W badaniach stosowano dawki do 1800 mg/kg mc./dobę, co stanowi 6-17-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m². Wyniki nie wykazały działań niepożądanych w standardowych punktach końcowych dotyczących rozwoju lub dojrzewania zwierząt.⁹