Właściwości farmakodynamiczne
Neupogen 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml)

Charakterystyka farmakodynamiczna leku Neupogen

Neupogen zawiera substancję czynną filgrastym, który jest rekombinowanym metionylowanym ludzkim czynnikiem pobudzającym tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF). Pod względem klasyfikacji farmakoterapeutycznej lek należy do grupy czynników stymulujących tworzenie kolonii (kod ATC: L03AA02). Filgrastym jest glikoproteiną o kluczowym znaczeniu w regulacji wytwarzania i uwalniania dojrzałych granulocytów obojętnochłonnych ze szpiku kostnego do krwioobiegu¹.

Wpływ na układ granulocytarny

Po podaniu filgrastymu obserwuje się znaczące zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych we krwi obwodowej już w ciągu 24 godzin. Dodatkowo lek powoduje, choć w mniejszym stopniu, zwiększenie liczby monocytów. U pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią filgrastym może również indukować zwiększenie liczby krążących granulocytów kwasochłonnych i zasadochłonnych w porównaniu z wartościami początkowymi. Należy zaznaczyć, że u niektórych z tych chorych objawy eozynofilii lub bazofilii mogą występować już przed rozpoczęciem leczenia².

Istotną cechą działania filgrastymu jest zależność efektu klinicznego od zastosowanej dawki – w zakresie zalecanych dawek zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych jest proporcjonalne do wielkości podanej dawki³.

Aktywność funkcjonalna granulocytów

Badania właściwości chemotaktycznych oraz czynności fagocytarnej granulocytów obojętnochłonnych wykazały, że komórki wytwarzane w odpowiedzi na filgrastym charakteryzują się prawidłową lub nawet zwiększoną aktywnością funkcjonalną⁴.

Po zakończeniu terapii filgrastymem liczba krążących granulocytów obojętnochłonnych zmniejsza się o 50% w ciągu 1-2 dni, a następnie powraca do wartości prawidłowych w okresie od 1 do 7 dni⁵.

Efekty kliniczne u pacjentów poddawanych chemioterapii

Zastosowanie filgrastymu u pacjentów otrzymujących chemioterapię cytotoksyczną prowadzi do znaczącego zmniejszenia częstości występowania, nasilenia i czasu trwania neutropenii oraz związanej z nią gorączki neutropenicznej. Leczenie tym lekiem istotnie skraca czas trwania gorączki neutropenicznej, zmniejsza konieczność stosowania antybiotyków oraz skraca okres hospitalizacji po chemioterapii indukcyjnej w przebiegu ostrej białaczki szpikowej oraz po chemioterapii mieloablacyjnej poprzedzającej przeszczepienie szpiku kostnego⁶.

Należy zaznaczyć, że częstość występowania gorączki i udokumentowanych zakażeń nie uległa zmniejszeniu w żadnym wskazaniu. Ponadto, czas trwania gorączki nie był skrócony u pacjentów poddawanych chemioterapii mieloablacyjnej poprzedzającej przeszczepienie szpiku kostnego⁷.

Mobilizacja hematopoetycznych komórek progenitorowych

Filgrastym, stosowany zarówno w monoterapii, jak i po chemioterapii, wykazuje zdolność do mobilizacji hematopoetycznych komórek progenitorowych do krwi obwodowej (PBPC). Pozyskane w ten sposób autologiczne komórki PBPC można gromadzić i wykorzystać do późniejszego przeszczepienia po intensywnej chemioterapii cytotoksycznej – mogą one zastąpić przeszczepienie szpiku kostnego lub stanowić jego uzupełnienie. Przetoczenie mobilizowanych komórek PBPC przyspiesza regenerację hematopoezy, co prowadzi do skrócenia okresu zagrożenia powikłaniami krwotocznymi oraz zmniejsza konieczność przetaczania płytek krwi⁸.

U biorców allogenicznych PBPC mobilizowanych produktem Neupogen obserwuje się znacząco szybszą regenerację hematologiczną, co prowadzi do istotnego skrócenia czasu niewspomaganej regeneracji płytek krwi w porównaniu z pacjentami otrzymującymi allogeniczny szpik kostny⁹.

Stosowanie u zdrowych dawców

U zdrowych dawców, którym podawano filgrastym w celu mobilizacji PBPC przed allogenicznym przeszczepieniem komórek progenitorowych krwi obwodowej, dawka 10 mikrogramów/kg masy ciała na dobę, stosowana podskórnie przez 4 do 5 kolejnych dni, pozwala u większości dawców na zebranie w trakcie dwóch zabiegów aferezy ≥ 4 × 10⁶ komórek CD34⁺/kg masy ciała biorcy¹⁰.

Zastosowanie przy przeszczepianiu szpiku kostnego

W kontekście podawania G-CSF po przeszczepieniu allogenicznego szpiku kostnego przeprowadzono kilka badań oceniających bezpieczeństwo tej terapii. Jedno retrospektywne badanie europejskie u pacjentów z ostrymi białaczkami sugerowało zwiększenie ryzyka wystąpienia choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD), zwiększenie śmiertelności związanej z leczeniem oraz ogólnej śmiertelności po podaniu G-CSF¹¹.

Z kolei w innym retrospektywnym, międzynarodowym badaniu u pacjentów z ostrymi i przewlekłymi białaczkami szpikowymi nie zaobserwowano wpływu na ryzyko wystąpienia choroby GvHD, śmiertelności związanej z leczeniem ani śmiertelności ogólnej po podaniu G-CSF¹².

Kompleksowa metaanaliza badań dotyczących przeszczepów allogenicznych, obejmująca wyniki 9 randomizowanych badań prospektywnych, 8 badań retrospektywnych oraz 1 badania kliniczno-kontrolnego, nie wykazała wpływu na ryzyko wystąpienia ostrej choroby GvHD, przewlekłej choroby GvHD ani wczesnej śmiertelności związanej z leczeniem¹³.

Zastosowanie w ciężkiej przewlekłej neutropenii

Zastosowanie filgrastymu zarówno u dzieci, jak i u dorosłych pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią (obejmującą ciężką wrodzoną, cykliczną i idiopatyczną neutropenię) prowadzi do trwałego wzrostu bezwzględnej liczby granulocytów obojętnochłonnych we krwi obwodowej. Efektem klinicznym jest zmniejszenie częstości występowania zakażeń i związanych z nimi powikłań¹⁴.

Zastosowanie u pacjentów zakażonych HIV

U pacjentów zakażonych wirusem HIV stosowanie filgrastymu pozwala na utrzymanie prawidłowej liczby neutrofilów, co umożliwia prowadzenie leczenia przeciwwirusowego i/lub mielosupresyjnego zgodnie z ustalonym schematem. Nie ma dowodów na to, że u pacjentów zakażonych HIV, otrzymujących filgrastym, dochodzi do zwiększonej replikacji wirusa¹⁵.

Działanie na komórki endotelialne

Podobnie jak inne hematopoetyczne czynniki wzrostu, G-CSF wykazuje in vitro działanie stymulujące na ludzkie komórki endotelialne¹⁶.