Właściwości farmakokinetyczne
Naxalgan 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne pregabaliny

Pregabalina, substancja czynna produktu leczniczego Naxalgan (dostępnego w dawkach 75 mg, 150 mg oraz 300 mg w postaci kapsułek twardych), charakteryzuje się spójnym profilem farmakokinetycznym zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z padaczką otrzymujących leki przeciwpadaczkowe oraz pacjentów z bólem przewlekłym. Farmakokinetyka pregabaliny w stanie stacjonarnym wykazuje podobne parametry we wszystkich wymienionych grupach, co zapewnia przewidywalne efekty terapeutyczne.¹

Wchłanianie

Pregabalina charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po doustnym podaniu na czczo, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w ciągu zaledwie 1 godziny zarówno po zastosowaniu dawki pojedynczej, jak i dawek wielokrotnych. Biodostępność leku po podaniu doustnym wynosi ≥90% i – co istotne z punktu widzenia doboru dawkowania – jest niezależna od wielkości dawki. Stan stacjonarny po podaniu dawek wielokrotnych jest osiągany stosunkowo szybko, w ciągu 24-48 godzin od rozpoczęcia terapii.²

Przyjmowanie pregabaliny wraz z pokarmem wpływa na szybkość wchłaniania leku, powodując zmniejszenie Cmax o około 25-30% oraz opóźnienie czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) o około 2,5 godziny. Należy jednak podkreślić, że podawanie pregabaliny podczas posiłku nie ma istotnego klinicznie wpływu na całkowitą ilość wchłoniętego leku, co ma znaczenie dla utrzymania skuteczności terapeutycznej.³

Dystrybucja

W badaniach przedklinicznych wykazano zdolność pregabaliny do przenikania przez barierę krew-mózg u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych (myszy, szczury, małpy). Ponadto stwierdzono, że pregabalina przenika przez łożysko u szczurów i jest obecna w mleku karmiących samic szczura, co ma istotne implikacje przy stosowaniu leku u kobiet w ciąży i karmiących piersią.⁴

U ludzi pozorna objętość dystrybucji pregabaliny po podaniu doustnym wynosi około 0,56 l/kg. Istotną cechą farmakokinetyczną pregabaliny jest fakt, że nie wiąże się ona z białkami osocza, co minimalizuje ryzyko interakcji z innymi lekami na poziomie wiązania z białkami.⁵

Metabolizm

Pregabalina charakteryzuje się minimalnym metabolizmem w organizmie ludzkim, co stanowi istotną zaletę farmakokinetyczną. Badania z użyciem pregabaliny znakowanej izotopowo wykazały, że około 98% radioaktywności wykrywanej w moczu występowało w postaci niezmienionej pregabaliny. Głównym metabolitem wykrywanym w moczu jest N-metylowa pochodna pregabaliny, która stanowi zaledwie 0,9% podanej dawki.⁶

W badaniach przedklinicznych nie zaobserwowano przechodzenia form racemicznych pregabaliny z S-enancjomeru do R-enancjomeru, co świadczy o stabilności stereochemicznej cząsteczki.⁷

Eliminacja

Pregabalina jest eliminowana z krążenia ogólnego głównie przez nerki w postaci niezmienionej. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 6,3 godziny. Zarówno klirens osoczowy, jak i nerkowy pregabaliny są wprost proporcjonalne do klirensu kreatyniny, co ma istotne znaczenie w dostosowaniu dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.⁸

U pacjentów z upośledzoną funkcją nerek oraz u pacjentów dializowanych konieczne jest odpowiednie dostosowanie dawkowania, zgodnie z wytycznymi zawartymi w charakterystyce produktu leczniczego.⁹

Liniowość farmakokinetyki

W zalecanym zakresie dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny wykazuje charakter liniowy, co oznacza, że stężenie leku w osoczu wzrasta proporcjonalnie do zwiększania dawki. Jest to istotna cecha z punktu widzenia dostosowywania dawkowania i przewidywania efektów terapeutycznych. Różnice międzyosobnicze w farmakokinetyce leku są niewielkie (<20%), co dodatkowo ułatwia ustalenie odpowiedniej dawki dla poszczególnych pacjentów.¹⁰

Farmakokinetyka pregabaliny po podaniu wielokrotnym jest przewidywalna na podstawie parametrów uzyskanych po podaniu dawki jednorazowej, co eliminuje konieczność rutynowego monitorowania stężenia leku w osoczu.¹¹

Wpływ czynników fizjologicznych i patologicznych na farmakokinetykę

Płeć

Badania kliniczne nie wykazały istotnego klinicznie wpływu płci na stężenia pregabaliny w osoczu, co oznacza, że nie ma konieczności dostosowywania dawki w zależności od płci pacjenta.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Ze względu na fakt, że pregabalina jest eliminowana głównie przez nerki, zaburzenia czynności nerek mają istotny wpływ na farmakokinetykę leku. Klirens pregabaliny jest wprost proporcjonalny do klirensu kreatyniny, co oznacza, że u pacjentów z obniżoną filtracją kłębuszkową eliminacja leku jest spowolniona.¹³

Pregabalina jest skutecznie usuwana z osocza podczas zabiegu hemodializy – po 4-godzinnej hemodializie stężenie leku w osoczu zmniejsza się o około 50%. Z tego powodu pacjentom dializowanym należy podać dodatkową dawkę leku po zabiegu hemodializy, zgodnie z zaleceniami zawartymi w charakterystyce produktu leczniczego.¹⁴ U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek konieczne jest zmniejszenie dawki leku.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono specjalistycznych badań farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Jednakże, biorąc pod uwagę fakt, że pregabalina praktycznie nie ulega metabolizmowi wątrobowemu (jest wydalana głównie w postaci niezmienionej przez nerki), zaburzenia czynności wątroby nie powinny w istotny sposób wpływać na stężenie leku w osoczu.¹⁶

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę pregabaliny u dzieci i młodzieży z padaczką badano w czterech grupach wiekowych (od 1 do 23 miesięcy, od 2 do 6 lat, od 7 do 11 lat, od 12 do 16 lat), stosując dawki 2,5, 5, 10 i 15 mg/kg masy ciała na dobę.¹⁷

Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia pregabaliny w osoczu po podaniu doustnym na czczo był generalnie podobny we wszystkich grupach wiekowych i wynosił od 0,5 do 2 godzin po podaniu dawki.¹⁸

Parametry farmakokinetyczne Cmax i AUC (pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu) pregabaliny wzrastały liniowo wraz ze zwiększaniem dawki w każdej grupie wiekowej. Jednak u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 30 kg wartość AUC była o 30% niższa w porównaniu z pacjentami o masie ciała ≥30 kg, co wynika z faktu, że klirens pregabaliny skorygowany względem masy ciała był o 43% wyższy u pacjentów z niższą masą ciała.¹⁹

Okres półtrwania pregabaliny w końcowej fazie eliminacji różni się w zależności od wieku i wynosi średnio:²⁰

• od 3 do 4 godzin u dzieci w wieku do 6 lat
• od 4 do 6 godzin u pacjentów w wieku 7 lat i starszych

Analiza farmakokinetyczna populacji dzieci i młodzieży wykazała, że klirens kreatyniny był istotną współzmienną wpływającą na klirens pregabaliny po podaniu doustnym, natomiast masa ciała istotnie wpływała na pozorną objętość dystrybucji leku. Zależności te były podobne zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u pacjentów dorosłych.²¹

Należy podkreślić, że nie ustalono farmakokinetyki pregabaliny u pacjentów w wieku poniżej 3 miesięcy.²²

Osoby w podeszłym wieku

Klirens pregabaliny zmniejsza się wraz z wiekiem, co jest zgodne z fizjologicznym zmniejszeniem klirensu kreatyniny obserwowanym u osób starszych. Z tego powodu u pacjentów w podeszłym wieku z obniżoną czynnością nerek wynikającą z procesu starzenia się organizmu może być konieczne zmniejszenie dawki pregabaliny.²³

Kobiety karmiące piersią

Farmakokinetkę pregabaliny badano u 10 kobiet w okresie laktacji, będących co najmniej 12 tygodni po porodzie, które otrzymywały lek w dawce 150 mg co 12 godzin (300 mg na dobę). Proces laktacji miał niewielki wpływ lub nie miał żadnego wpływu na farmakokinetykę pregabaliny.²⁴

Pregabalina przenika do mleka matki, osiągając średnie stężenie w stanie stacjonarnym wynoszące około 76% stężenia w osoczu matki. Na podstawie tych danych oszacowano dawkę pregabaliny przyjmowaną przez dziecko z mlekiem matki:²⁵

* Przy założeniu średniego dziennego spożycia mleka 150 ml/kg mc./dobę

Szacunkowe dawki pregabaliny przyjmowane przez dziecko z mlekiem matki stanowią około 7% łącznej dawki dobowej przyjętej przez matkę, w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.²⁶