Właściwości farmakodynamiczne leku Naxalgan

Pregabalina, substancja czynna leku Naxalgan, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych, sklasyfikowanych jako inne leki przeciwpadaczkowe, kod ATC: N02BF02. Pod względem chemicznym jest pochodną kwasu gamma-aminomasłowego o wzorze chemicznym kwas(S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy. Kapsułki twarde Naxalgan dostępne są w trzech dawkach: 75 mg, 150 mg oraz 300 mg.¹

Mechanizm działania

Pregabalina wykazuje specyficzny mechanizm działania polegający na wiązaniu się z pomocniczą podjednostką (białkiem α2-δ) kanałów wapniowych, które otwierają się na skutek zmiany potencjału błonowego w ośrodkowym układzie nerwowym. Ta interakcja stanowi podstawę działania terapeutycznego leku w leczeniu bólu neuropatycznego, padaczki oraz uogólnionych zaburzeń lękowych.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ból neuropatyczny

Skuteczność pregabaliny została potwierdzona w leczeniu różnych rodzajów bólu neuropatycznego, w tym neuropatii cukrzycowej, neuralgii po przebytym półpaścu oraz bólu związanego z urazem rdzenia kręgowego. Należy zauważyć, że nie przeprowadzono badań z użyciem innych modeli bólu neuropatycznego.³

Pregabalina była przedmiotem oceny w 10 kontrolowanych badaniach klinicznych o zróżnicowanym czasie trwania:

• do 13 tygodni przy dawkowaniu dwa razy na dobę (BID)
• do 8 tygodni przy dawkowaniu trzy razy na dobę (TID)

W obu schematach dawkowania obserwowano porównywalne profile bezpieczeństwa i skuteczności.⁴

Istotny klinicznie efekt przeciwbólowy był obserwowany już w pierwszym tygodniu leczenia i utrzymywał się przez cały okres badania trwającego do 12 tygodni. Dotyczyło to zarówno bólu neuropatycznego pochodzenia obwodowego, jak i ośrodkowego.⁵

W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących obwodowego bólu neuropatycznego, poprawę o co najmniej 50% w wynikach skali bólu uzyskało 35% pacjentów leczonych pregabaliną w porównaniu do 18% pacjentów otrzymujących placebo. Analiza wyników z uwzględnieniem występowania senności jako działania niepożądanego wykazała, że:

• Wśród pacjentów nieodczuwających senności: poprawa o 50% wystąpiła u 33% pacjentów przyjmujących pregabalinę i 18% pacjentów otrzymujących placebo
• Wśród pacjentów odczuwających senność: poprawa o 50% wystąpiła u 48% pacjentów leczonych pregabaliną i 16% pacjentów otrzymujących placebo

⁶

W przypadku ośrodkowego bólu neuropatycznego, kontrolowane badanie kliniczne wykazało poprawę w punktowej ocenie nasilenia bólu o 50% u 22% pacjentów leczonych pregabaliną w porównaniu do 7% pacjentów otrzymujących placebo.⁷

Padaczka – terapia skojarzona

Skuteczność pregabaliny w terapii skojarzonej padaczki oceniano w 3 kontrolowanych badaniach klinicznych trwających 12 tygodni. Lek podawano według schematów dawkowania BID lub TID, przy czym oba schematy charakteryzowały się porównywalną skutecznością i bezpieczeństwem.⁸

Efekt terapeutyczny w postaci zmniejszenia częstości napadów padaczkowych był widoczny już przed zakończeniem pierwszego tygodnia terapii.⁹

Padaczka – monoterapia (pacjenci nowo zdiagnozowani)

Pregabalina była również oceniana w monoterapii padaczki w jednym kontrolowanym badaniu klinicznym trwającym 56 tygodni, z zastosowaniem schematu dawkowania BID. Nie udało się wykazać równoważności pregabaliny względem lamotryginy w odniesieniu do osiągnięcia 6-miesięcznego okresu wolnego od napadów drgawek. Oba leki (pregabalina i lamotrygina) charakteryzowały się jednak podobnym profilem bezpieczeństwa i były dobrze tolerowane przez pacjentów.¹⁰

Stosowanie u dzieci i młodzieży w padaczce

Skuteczność i bezpieczeństwo pregabaliny w terapii skojarzonej padaczki u dzieci poniżej 12 lat i młodzieży nie zostały jednoznacznie określone. Działania niepożądane obserwowane w badaniu farmakokinetyki i tolerancji, obejmującym pacjentów pediatrycznych z napadami padaczkowymi częściowymi w wieku od 3 miesięcy do 16 lat (n=65), były podobne do tych obserwowanych u dorosłych.¹¹

Przeprowadzono również następujące badania u dzieci i młodzieży:

• 12-tygodniowe badanie kontrolowane placebo wśród 295 pacjentów pediatrycznych w wieku 4-16 lat
• 14-dniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 175 pacjentów pediatrycznych w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat
• Dwa trwające 1 rok otwarte badania dotyczące bezpieczeństwa z udziałem odpowiednio 54 i 431 pacjentów pediatrycznych z padaczką, w wieku 3 miesiące – 16 lat

Wyniki tych badań wskazują na częstsze występowanie działań niepożądanych, takich jak gorączka i zakażenia górnych dróg oddechowych, u dzieci i młodzieży w porównaniu do dorosłych pacjentów z padaczką.¹²

W 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem dzieci i młodzieży (4-16 lat) ustalono następującą skuteczność terapeutyczną:

• Grupa otrzymująca pregabalinę w dawce 10 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 600 mg/dobę): redukcja częstości napadów częściowych o co najmniej 50% u 40,6% pacjentów (p = 0,0068 vs placebo)
• Grupa otrzymująca pregabalinę w dawce 2,5 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 150 mg/dobę): redukcja częstości napadów częściowych o co najmniej 50% u 29,1% pacjentów (p = 0,2600 vs placebo)
• Grupa placebo: redukcja częstości napadów częściowych o co najmniej 50% u 22,6% pacjentów

¹³

W 14-dniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem młodszych dzieci (od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) zaobserwowano następujące efekty:

• Grupa otrzymująca pregabalinę w dawce 7 mg/kg mc./dobę: mediana całodobowej częstości napadów przed rozpoczęciem leczenia i podczas wizyty końcowej wyniosła odpowiednio 4,7 i 3,8
• Grupa otrzymująca pregabalinę w dawce 14 mg/kg mc./dobę: mediana całodobowej częstości napadów przed rozpoczęciem leczenia i podczas wizyty końcowej wyniosła odpowiednio 5,4 i 1,4
• Grupa placebo: mediana całodobowej częstości napadów przed rozpoczęciem leczenia i podczas wizyty końcowej wyniosła odpowiednio 2,9 i 2,3

Tylko wyższa dawka pregabaliny (14 mg/kg mc./dobę) wykazała statystycznie znaczące zmniejszenie częstości napadów częściowych w porównaniu z placebo (p = 0,0223).¹⁴

W 12-tygodniowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo u pacjentów z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTC) uczestniczyło 219 osób w wieku 5-65 lat (w tym 66 pacjentów w wieku 5-16 lat). Pacjentów przydzielono do jednej z trzech grup terapeutycznych:

• Pregabalina w dawce 5 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 300 mg/dobę)
• Pregabalina w dawce 10 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 600 mg/dobę)
• Placebo

Zmniejszenie częstości napadów PGTC o co najmniej 50% zaobserwowano u 41,3% pacjentów otrzymujących niższą dawkę pregabaliny, 38,9% pacjentów otrzymujących wyższą dawkę pregabaliny oraz 41,7% pacjentów otrzymujących placebo, co sugeruje brak istotnej statystycznie różnicy między grupami.¹⁵

Uogólnione zaburzenia lękowe

Skuteczność pregabaliny w leczeniu uogólnionych zaburzeń lękowych (GAD) została potwierdzona w szeregu badań klinicznych:

• 6 kontrolowanych badań trwających 4-6 tygodni
• 8-tygodniowe badanie z udziałem pacjentów w podeszłym wieku
• Długookresowe badanie zapobiegania nawrotom objawów zaburzenia z 6-miesięczną fazą prowadzoną metodą podwójnie ślepej próby

¹⁶

Efekt przeciwlękowy, mierzony za pomocą skali oceny lęku Hamiltona (HAM-A), był obserwowany już w pierwszym tygodniu leczenia.¹⁷

W kontrolowanych badaniach klinicznych trwających 4-8 tygodni, poprawa o co najmniej 50% całkowitej punktacji w skali HAM-A od momentu rozpoczęcia badania do punktu końcowego wystąpiła u 52% pacjentów leczonych pregabaliną w porównaniu do 38% pacjentów otrzymujących placebo.¹⁸

Wpływ na funkcje wzrokowe

W kontrolowanych badaniach klinicznych niewyraźne widzenie stwierdzono u większego odsetka pacjentów leczonych pregabaliną niż u pacjentów otrzymujących placebo. W większości przypadków objaw ten ustępował w miarę kontynuacji leczenia.¹⁹

W ramach kontrolowanych badań klinicznych przeprowadzono kompleksowe badania okulistyczne u ponad 3600 pacjentów, które obejmowały:

• Badanie ostrości widzenia: zmniejszenie ostrości widzenia stwierdzono u 6,5% pacjentów leczonych pregabaliną i u 4,8% pacjentów otrzymujących placebo
• Formalne badania pola widzenia: zmiany wykryto u 12,4% pacjentów leczonych pregabaliną i u 11,7% pacjentów otrzymujących placebo
• Badania dna oka po rozszerzeniu źrenicy: zmiany stwierdzono u 1,7% pacjentów leczonych pregabaliną i u 2,1% pacjentów otrzymujących placebo

²⁰