Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

W ramach oceny bezpieczeństwa stosowania imatynibu przeprowadzono szereg badań przedklinicznych z wykorzystaniem modeli zwierzęcych (szczury, psy, małpy, króliki), które dostarczyły istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tej substancji aktywnej. Badania te obejmowały analizę toksyczności po podaniu wielokrotnym, wpływu na rozrodczość, potencjału genotoksycznego oraz działania rakotwórczego.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym wykazały, że imatynib powoduje zmiany hematologiczne o nasileniu łagodnym do umiarkowanego u szczurów, psów i małp. U szczurów i psów zmiany te były powiązane ze zmianami w szpiku kostnym, co wskazuje na wpływ leku na układ krwiotwórczy.²

Wpływ na wątrobę

Wątroba okazała się głównym narządem docelowym toksyczności u szczurów i psów. U obu tych gatunków zaobserwowano łagodne do umiarkowanego zwiększenie aktywności aminotransferaz oraz nieznaczne zmniejszenie stężenia cholesterolu, triglicerydów, białka całkowitego i albumin. Co istotne, u szczurów nie stwierdzono zmian histopatologicznych w wątrobie, natomiast u psów otrzymujących imatynib przez 2 tygodnie wystąpiło ciężkie uszkodzenie wątroby, obejmujące zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, martwicę komórek wątrobowych, martwicę w obrębie przewodów żółciowych oraz hiperplazję przewodów żółciowych.³

Wpływ na nerki

U małp, którym podawano imatynib przez 2 tygodnie, stwierdzono uszkodzenie nerek charakteryzujące się ogniskową mineralizacją, rozszerzeniem kanalików nerkowych i zwyrodnieniem kanalików nerkowych. U kilku małp obserwowano również zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi (BUN) i kreatyniny. U szczurów otrzymujących dawkę ≥6 mg/kg przez 13 tygodni odnotowano rozrost przejściowego nabłonka brodawek nerkowych i pęcherza moczowego, jednakże bez zmian wskaźników w surowicy i moczu. Podczas długotrwałego podawania imatynibu stwierdzono zwiększoną częstość występowania zakażeń oportunistycznych.⁴

W 39-tygodniowym badaniu na małpach ustalono, że dawka NOAEL (ang. No Observed Adverse Effect Level, czyli stężenie przy którym nie obserwowano działań niepożądanych) wynosi 15 mg/kg, co stanowi około 1/3 maksymalnej dawki stosowanej u ludzi (800 mg) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Ponadto zaobserwowano, że podawanie imatynibu powodowało pogorszenie normalnie zahamowanego przewlekłego zakażenia malarią u tych zwierząt.⁵

Potencjał genotoksyczny

Ocena potencjału genotoksycznego imatynibu dała zróżnicowane wyniki w zależności od zastosowanego testu. Substancja nie wykazała działania genotoksycznego w następujących badaniach:⁶

• Test Amesa in vitro z zastosowaniem komórek bakteryjnych
• Badanie in vitro z zastosowaniem komórek ssaków (chłoniaka mysiego)
• Mikrojądrowy test in vivo u szczurów

Natomiast dodatnie działanie genotoksyczne imatynibu stwierdzono w badaniu in vitro z wykorzystaniem komórek jajnika chomika chińskiego, gdzie wykryto działanie klastogenne (aberracje chromosomowe) w czasie aktywności metabolicznej. Ponadto dwa z 27 produktów pośrednich procesu wytwarzania, obecnych w produkcie końcowym, wykazały działanie mutagenne w teście Amesa, a jeden z nich miał również działanie mutagenne w teście z zastosowaniem komórek chłoniaka mysiego.⁷

Wpływ na płodność

Badania wpływu imatynibu na płodność wykazały, że u samców szczurów otrzymujących 60 mg/kg imatynibu przez 70 dni przed kojarzeniem obserwowano zmniejszenie masy jąder i najądrzy oraz zmniejszenie procentu ruchliwych plemników. Efekty te występowały przy dawce zbliżonej do maksymalnej zalecanej dawki klinicznej (800 mg/dobę) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Podobnego działania nie stwierdzono przy dawkach ≤20 mg/kg.⁸

U psów po podaniu dawek doustnych ≥30 mg/kg obserwowano nieznaczne do umiarkowanego zmniejszenie spermatogenezy. Nie stwierdzono wpływu na przebieg kojarzenia i liczbę ciężarnych samic szczurów w grupie otrzymującej imatynib między 14. dniem przed kojarzeniem do 6. dnia potencjalnej ciąży.⁹

Po podaniu dawki 60 mg/kg u samic szczurów stwierdzono istotne zwiększenie poimplantacyjnych utrat płodów i zmniejszenie liczby żywych płodów. Podobnego działania nie obserwowano przy dawkach ≤20 mg/kg.¹⁰

Rozwój przed- i pourodzeniowy

W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów zaobserwowano czerwoną wydzielinę z pochwy w 14. lub 15. dniu ciąży w grupie otrzymującej doustnie dawkę 45 mg/kg mc./dobę. Po podaniu tej samej dawki zwiększyła się liczba urodzonych martwych młodych oraz tych, które padły między 0. i 4. dniem po porodzie.¹¹

U młodych pokolenia F1 przy dawce 45 mg/kg mc./dobę zaobserwowano:¹²

• Zmniejszenie średniej masy ciała od porodu do końca badania
• Nieznaczne zmniejszenie liczby młodych osiągających stadium odwiedzenia napletka

Płodność w pokoleniu F1 nie była zmieniona, ale stwierdzono zwiększenie liczby resorpcji i zmniejszenie liczby żywych płodów po podaniu dawki 45 mg/kg/dobę. Dawka NOEL (brak działań) zarówno dla matek potomstwa, jak i pokolenia F1 wynosiła 15 mg/kg mc./dobę, co stanowi jedną czwartą maksymalnej dawki stosowanej u ludzi (800 mg).¹³

Działanie teratogenne

Imatynib wykazał działanie teratogenne u szczurów, gdy był podawany w okresie organogenezy w dawkach ≥100 mg/kg (dawka zbliżona do maksymalnej dawki klinicznej 800 mg/dobę w przeliczeniu na powierzchnię ciała). Efekty teratogenne obejmowały:¹⁴

• Częściowy lub całkowity brak kości czaszki
• Przepuklinę mózgową
• Nieobecność/redukcję kości czołowej
• Nieobecność kości ciemieniowej

Tych działań teratogennych nie obserwowano przy dawkach ≤30 mg/kg.¹⁵

Badania na młodych rozwijających się zwierzętach

W badaniach toksykologicznych prowadzonych na młodych rozwijających się szczurach (10-70 dni po porodzie) nie wykazano żadnego nowego toksycznego wpływu na narządy docelowe w porównaniu do narządów docelowych obserwowanych u dorosłych szczurów. W badaniach na młodych osobnikach odnotowano jednak wpływ na:¹⁶

• Wzrost
• Opóźnienie otwarcia pochwy
• Opóźnienie oddzielenia napletka

Efekty te obserwowano przy około 0,3 do 2-krotności przeciętnej ekspozycji u dzieci i młodzieży po podaniu największej zalecanej dawki 340 mg/m² pc. Ponadto u młodych zwierząt (w fazie usamodzielniania się) obserwowano śmiertelność przy około 2-krotności przeciętnej ekspozycji u dzieci i młodzieży po podaniu największej zalecanej dawki 340 mg/m² pc.¹⁷

Badania rakotwórczości

W 2-letnim badaniu rakotwórczego działania imatynibu na szczury, którym podawano lek w dawkach 15, 30 i 60 mg/kg/dobę, stwierdzono statystycznie istotne skrócenie czasu życia samców po dawce 60 mg/kg/dobę i samic po dawkach ≥30 mg/kg/dobę. Badanie histopatologiczne martwych osobników wykazało, że główną przyczyną śmierci lub powodem uśmiercenia zwierząt laboratoryjnych była kardiomiopatia (u szczurów obu płci), przewlekła postępująca choroba nerek (u samic) oraz brodawczak gruczołu napletkowego.¹⁸

Narządami docelowymi dla zmian nowotworowych były:¹⁹

• Nerki
• Pęcherz moczowy
• Cewka moczowa
• Gruczoł napletkowy i łechtaczkowy
• Jelito cienkie
• Przytarczyce
• Nadnercza
• Dno żołądka

Przypadki brodawczaka/raka gruczołów napletkowych/łechtaczkowych odnotowano po podaniu dawek od 30 mg/kg/dobę, co stanowi odpowiednio około 0,5 lub 0,3-krotność dobowej ekspozycji na lek u ludzi (na podstawie AUC) po podaniu dawki 400 mg/dobę lub 800 mg/dobę, oraz 0,4-krotność dobowej ekspozycji na lek u dzieci (na podstawie AUC) po podaniu dawki 340 mg/m²/dobę. Dawka NOEL (dawka, po której nie ma objawów działań niepożądanych) wynosiła 15 mg/kg/dobę.²⁰

Po dawce 60 mg/kg/dobę obserwowano następujące nowotwory:²¹

• Gruczolak/rak nerek
• Brodawczak pęcherza moczowego i cewki moczowej
• Gruczolakorak jelita cienkiego
• Gruczolaki przytarczyc
• Łagodne i złośliwe guzy rdzenia nadnerczy
• Brodawczaki/raki dna żołądka

Dawka 60 mg/kg/dobę stanowiła odpowiednio około 1,7- lub 1-krotność dobowej ekspozycji na lek u ludzi (na podstawie AUC) po podaniu dawki 400 mg/dobę lub 800 mg/dobę oraz 1,2-krotność dobowej ekspozycji na lek u dzieci (na podstawie AUC) po podaniu dawki 340 mg/m² pc./dobę. Dawka, po której nie obserwowano objawów działań niepożądanych (NOEL) wynosiła 30 mg/kg/dobę.²²

Mechanizm oraz znaczenie danych z badań rakotwórczości prowadzonych na szczurach dla ludzi nie zostały jeszcze wyjaśnione. Wśród zmian nienowotworowych, które nie były obserwowane we wcześniejszych badaniach przedklinicznych, odnotowano zmiany w układzie sercowo-naczyniowym, w trzustce, w narządach układu wewnątrzwydzielniczego i w zębach. Najważniejsze zmiany dotyczyły przerostu mięśnia sercowego i rozstrzeni jam serca, prowadzących u niektórych zwierząt do objawów niewydolności serca.²³

Wpływ na środowisko

Substancja czynna imatynib wykazuje zagrożenie dla środowiska, szczególnie dla organizmów żyjących w materiałach osadowych.²⁴