Działania niepożądane leku Meaxin (imatynib)

Profil bezpieczeństwa imatynibu (substancji czynnej leku Meaxin) został szczegółowo zbadany w różnych grupach pacjentów. Znajomość działań niepożądanych ma kluczowe znaczenie w prowadzeniu skutecznej i bezpiecznej farmakoterapii, szczególnie u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami, którzy często wykazują różnorodne objawy związane z chorobą podstawową.¹

Częstotliwość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych

W badaniach klinicznych dotyczących przewlekłej białaczki szpikowej (CML) przerwanie leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych odnotowano u:²

• 2,4% pacjentów z nowo rozpoznaną chorobą
• 4% pacjentów w późnym okresie fazy przewlekłej po niepowodzeniu terapii interferonem
• 4% pacjentów w fazie akceleracji choroby po niepowodzeniu terapii interferonem
• 5% pacjentów z przełomem blastycznym po niepowodzeniu terapii interferonem

W badaniach klinicznych dotyczących nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST), leczenie przerwano u 4% pacjentów z powodu działań niepożądanych związanych z lekiem.³

Różnice w profilach działań niepożądanych między wskazaniami

Działania niepożądane były podobne we wszystkich wskazaniach, z dwoma istotnymi wyjątkami:⁴

1. Mielosupresja występowała częściej u pacjentów z CML niż z GIST, co prawdopodobnie wynika z charakteru choroby podstawowej.
2. U pacjentów z nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi GIST obserwowano specyficzne powikłania krwotoczne. W badaniu klinicznym u 7 pacjentów (5%) wystąpiły krwawienia w stopniu 3. lub 4. według kryteriów CTC (Common Toxicity Criteria): krwawienia z przewodu pokarmowego (3 pacjentów), krwawienia wewnątrz guza (3 pacjentów) lub oba rodzaje krwawień (1 pacjent). Przyczyną tych poważnych powikłań może być umiejscowienie guza w przewodzie pokarmowym.⁵

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych (≥10%) związanych ze stosowaniem imatynibu w obu głównych wskazaniach (CML i GIST) należały:⁶

• nudności o niewielkim nasileniu
• wymioty
• biegunka
• bóle brzucha
• zmęczenie
• bóle mięśni
• skurcze mięśni
• wysypka

Ponadto we wszystkich badaniach często obserwowano powierzchowne obrzęki, szczególnie wokół oczu i obrzęki kończyn dolnych. W większości przypadków obrzęki te nie były ciężkie i ustępowały po podaniu leków moczopędnych, innych środków wspomagających lub zmniejszeniu dawki imatynibu.⁷

Specyficzne działania niepożądane w wybranych populacjach

U pacjentów z Ph+ ALL (ostra białaczka limfoblastyczna z chromosomem Philadelphia) leczonych imatynibem w skojarzeniu z chemioterapią w dużych dawkach obserwowano przemijające uszkodzenie wątroby w postaci zwiększonej aktywności aminotransferaz i hiperbilirubinemii.⁸

Profil bezpieczeństwa u dzieci z Ph+ ALL jest zgodny z profilem bezpieczeństwa znanym u dorosłych pacjentów, chociaż dane dotyczące bezpieczeństwa w tej populacji są ograniczone.⁹

Zatrzymanie płynów jako istotne działanie niepożądane

Różnorodne działania niepożądane związane z zatrzymaniem płynów w organizmie, takie jak: wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc i gwałtowne zwiększenie masy ciała (z obrzękami powierzchniowymi lub bez), można ogólnie sklasyfikować jako „zatrzymanie płynów”.¹⁰

Działania te najczęściej ustępują po:¹¹

• tymczasowym odstawieniu imatynibu
• podaniu leków moczopędnych
• zastosowaniu innych środków pomocniczych

Należy podkreślić, że niektóre z wymienionych działań niepożądanych mogą być ciężkie lub stanowić bezpośrednie zagrożenie dla życia. Opisano kilka przypadków zgonów pacjentów w przełomie blastycznym, spowodowanych:¹²

• wysiękiem opłucnowym
• zastoinową niewydolnością serca
• niewydolnością nerek

W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży nie stwierdzono szczególnych zagrożeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania.¹³

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniżej przedstawiono działania niepożądane występujące częściej niż w pojedynczych przypadkach, uporządkowane według klasyfikacji układów narządów i częstości występowania.¹⁴

Częstość występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją:<sup data-drug="Meaxin" data-section="Działania niepożądane" title="Częstość występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1000), bardzo rzadko (15

• bardzo często (≥1/10)
• często (≥1/100 do <1/10)
• niezbyt często (≥1/1000 do <1/100)
• rzadko (≥1/10 000 do <1/1000)
• bardzo rzadko (<1/10 000)
• częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

* Działania niepożądane zgłaszane głównie po wprowadzeniu do obrotu, obejmujące doniesienia spontaniczne oraz poważne działania niepożądane z trwających badań, programów rozszerzonego dostępu, badań farmakologii klinicznej i badań eksploracyjnych w niezarejestrowanych wskazaniach. Ponieważ zgłaszano je w populacji o nieokreślonej liczebności, nie zawsze możliwe jest precyzyjne oszacowanie częstości ich występowania lub ustalenie związku przyczynowo-skutkowego z narażeniem na imatynib.¹⁶

Dodatkowe informacje o wybranych działaniach niepożądanych

Istotne uwagi dotyczące niektórych działań niepożądanych

Zapalenie płuc zgłaszano najczęściej u pacjentów z CML po transformacji oraz u pacjentów z GIST.¹⁷

Ból głowy występował najczęściej u pacjentów z GIST.¹⁸

W analizie pacjento-lat, zdarzenia niepożądane ze strony serca, w tym zastoinowa niewydolność serca, były częściej obserwowane u pacjentów z CML po transformacji niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej.¹⁹

Zaczerwienienie twarzy występowało najczęściej u pacjentów z GIST, a krwawienie (krwiak, krwotok) było najczęściej obserwowane u pacjentów z GIST oraz u pacjentów z CML po transformacji (CML-AP i CML-BC).²⁰

Wysięk opłucnowy zgłaszano częściej u pacjentów z GIST oraz u pacjentów z CML po transformacji (CML-AP i CML-BC) niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej.²¹

Ból brzucha i krwotok z przewodu pokarmowego były najczęściej obserwowane u pacjentów z GIST.²²

Zgłoszono kilka przypadków niewydolności wątroby i martwicy wątroby zakończonych zgonem.²³

Bóle mięśniowo-szkieletowe występujące podczas stosowania imatynibu lub po zaprzestaniu stosowania obserwowano po wprowadzeniu do obrotu.²⁴

Bóle mięśniowo-szkieletowe i związane z nimi działania niepożądane występowały częściej u pacjentów z CML w porównaniu z pacjentami z GIST.²⁵

Przypadki zgonów zgłaszano u pacjentów z chorobą zaawansowaną, ciężkimi zakażeniami, znaczną neutropenią i innymi poważnymi chorobami współistniejącymi.²⁶

Nieprawidłowości w badaniach diagnostycznych

Zaburzenia hematologiczne

We wszystkich badaniach u pacjentów z CML obserwowano niedobór krwinek, a zwłaszcza częste występowanie neutropenii i małopłytkowości. Zmiany te występowały z większą częstością u pacjentów leczonych dużymi dawkami ≥750 mg (badania I fazy).²⁷

Niedobór krwinek miał ścisły związek ze stopniem zaawansowania choroby. Częstość występowania neutropenii 3. lub 4. stopnia (ANC <1,0 x 10⁹/l) i trombocytopenii (liczba płytek krwi <50 x 10⁹/l) była 4-6 razy większa u pacjentów w przełomie blastycznym i fazie akceleracji choroby (59-64% i 44-63% odpowiednio dla neutropenii i małopłytkowości) w porównaniu z pacjentami z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej choroby (16,7% neutropenia i 8,9% trombocytopenia).<sup data-drug="Meaxin" data-section="Działania niepożądane" title="Jednak niedobór krwinek miał także ścisły związek ze stopniem zaawansowania choroby. Częstość występowania neutropenii 3. lub 4. stopnia (ANC <1,0 x 10⁹/l) i trombocytopenii (liczba płytek krwi 28

U pacjentów z nowo rozpoznaną CML w przewlekłej fazie choroby, neutropenię 4. stopnia (ANC <0,5 x 10⁹/l) i trombocytopenię 4. stopnia (liczba płytek krwi <10 x 10⁹/l) obserwowano odpowiednio u 3,6% i <1% pacjentów.<sup data-drug="Meaxin" data-section="Działania niepożądane" title="U pacjentów z nowo rozpoznaną CML w przewlekłej fazie choroby, neutropenię 4. stopnia (ANC <0,5 x 10⁹/l) i trombocytopenię 4. stopnia (liczba płytek krwi <10 x 10⁹/l) obserwowano odpowiednio u 3,6% i 29

Średni czas trwania neutropenii i trombocytopenii wynosił odpowiednio 2 do 3 tygodni oraz 3 do 4 tygodni. W takich przypadkach zwykle zmniejsza się dawkę leku lub okresowo przerywa się leczenie imatynibem, a sporadycznie objawy te mogą być przyczyną rezygnacji z dalszego stosowania leku.³⁰

U dzieci i młodzieży z CML najczęściej obserwowanymi zaburzeniami były niedobory krwinek 3. lub 4. stopnia obejmujące neutropenię, trombocytopenię i niedokrwistość. Zasadniczo występowały one podczas kilku pierwszych miesięcy leczenia.³¹

W badaniu z udziałem pacjentów z nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi GIST niedokrwistość 3. i 4. stopnia występowała odpowiednio u 5,4% i 0,7% pacjentów. Przynajmniej u części pacjentów mogło to być związane z krwawieniami z przewodu pokarmowego oraz krwawieniami wewnątrz guza.³²

Neutropenię stopnia 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 7,5% i 2,7% pacjentów, a trombocytopenię stopnia 3. u 0,7% pacjentów. U żadnego pacjenta nie stwierdzono trombocytopenii 4. stopnia.³³

Zmniejszenie liczby białych krwinek oraz granulocytów obojętnochłonnych występowało głównie w czasie pierwszych 6 tygodni leczenia. W ciągu dalszego leczenia wartości pozostawały na tym samym poziomie.³⁴

Nieprawidłowości biochemiczne

U pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową obserwowano znaczne zwiększenie aktywności aminotransferaz (<5%) lub stężenia bilirubiny (<1%). Zmiany te zazwyczaj ustępowały po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia (średni czas trwania tych incydentów wynosił około jednego tygodnia).<sup data-drug="Meaxin" data-section="Działania niepożądane" title="U pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową obserwowano znaczne zwiększenie aktywności aminotransferaz (<5%) lub stężenia bilirubiny (35

Leczenie trwale przerywano z powodu nieprawidłowych parametrów laboratoryjnych wątroby u mniej niż 1% pacjentów z CML.³⁶

U pacjentów z GIST (badanie B2222) obserwowano zwiększenie aktywności AlAT (aminotransferazy alaninowej) stopnia 3. lub 4. u 6,8% pacjentów oraz zwiększenie aktywności AspAT (aminotransferazy asparaginianowej) stopnia 3. lub 4. u 4,8% pacjentów. Zwiększenie stężenia bilirubiny nie przekraczało 3%.³⁷

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV) powiązaną ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL (w tym imatynibu). Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.³⁸

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.³⁹

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych⁴⁰:

• Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
• Tel.: + 48 22 49 21 301
• Faks: + 48 22 49 21 309
• Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.⁴¹