Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Meaxin

Produkt leczniczy Meaxin, zawierający substancję czynną imatynib (w postaci mezylanu), wymaga stosowania szczególnych środków ostrożności ze względu na możliwość wystąpienia interakcji z innymi lekami oraz potencjalne działania niepożądane. Poniżej przedstawiono najważniejsze ostrzeżenia i zalecenia dotyczące monitorowania pacjentów podczas terapii tym lekiem.¹

Interakcje lekowe

Podczas stosowania imatynibu należy zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym podawaniu:

• inhibitorów proteazy
• azolowych leków przeciwgrzybiczych
• niektórych antybiotyków makrolidowych
• substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyklosporyna, pimozyd, takrolimus, syrolimus, ergotamina, diergotamina, fentanyl, alfentanyl, terfenadyna, bortezomib, docetaksel, chinidyna)
• warfaryny i innych pochodnych kumaryny²

Jednoczesne podawanie imatynibu z lekami indukującymi CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital lub ziele dziurawca zwyczajnego) może istotnie zmniejszać ekspozycję na imatynib, potencjalnie zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Z tego powodu nie należy stosować jednocześnie silnych induktorów CYP3A4 i imatynibu.³

Niedoczynność tarczycy

W trakcie leczenia imatynibem obserwowano przypadki niedoczynności tarczycy u pacjentów po tyreoidektomii otrzymujących substytucję lewotyroksyny. U tych pacjentów konieczne jest ścisłe monitorowanie stężenia hormonu tyreotropowego (TSH).⁴

Toksyczność wątrobowa

Metabolizm imatynibu zachodzi głównie w wątrobie (tylko 13% jest wydalane przez nerki). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby wymagają szczegółowego monitorowania obrazu krwi obwodowej oraz aktywności enzymów wątrobowych. Należy pamiętać, że pacjenci z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST) mogą mieć przerzuty do wątroby, które mogą prowadzić do zaburzenia jej czynności.⁵

Podczas stosowania imatynibu raportowano przypadki uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby oraz martwicę wątroby. W przypadku leczenia skojarzonego imatynibem i chemioterapią w dużych dawkach odnotowano zwiększenie częstości występowania ciężkich działań niepożądanych dotyczących wątroby. Zaleca się dokładne monitorowanie czynności wątroby, gdy imatynib jest stosowany jednocześnie ze schematami chemioterapii o znanym potencjale hepatotoksycznym.⁶

Zatrzymanie płynów

U około 2,5% pacjentów z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (CML) przyjmujących imatynib występuje znacznego stopnia zatrzymanie płynów, manifestujące się jako:

• wysięk opłucnowy
• obrzęki
• obrzęk płuc
• wodobrzusze
• powierzchowny obrzęk

Z tego względu zaleca się regularne kontrolowanie masy ciała pacjentów. Nieoczekiwany, szybki przyrost masy ciała powinien zostać dokładnie przeanalizowany i w razie konieczności wdrożone odpowiednie leczenie wspomagające. W badaniach klinicznych stwierdzono zwiększenie liczby takich przypadków u pacjentów w podeszłym wieku oraz u osób z chorobami serca w wywiadzie. Dlatego należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności serca.⁷

Pacjenci z chorobami serca

Pacjenci z chorobami serca, czynnikami ryzyka niewydolności serca lub niewydolnością nerek w wywiadzie wymagają uważnego monitorowania. Wszyscy pacjenci, u których wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe odpowiadające niewydolności serca lub nerek, powinni zostać poddani ocenie lekarskiej i otrzymać odpowiednie leczenie.⁸

U pacjentów z zespołem hipereozynofilowym (HES) z utajonym naciekaniem komórek hipereozynofilowych w mięśniu sercowym, pojedyncze przypadki wstrząsu kardiogennego/zaburzeń czynności lewej komory były związane z degranulacją komórek HES podczas rozpoczynania leczenia imatynibem. Stan ten zazwyczaj ustępuje po podaniu steroidów ogólnoustrojowych, zastosowaniu środków podtrzymujących krążenie oraz czasowym odstawieniu imatynibu. Ponieważ po zastosowaniu imatynibu sporadycznie zgłaszano działania niepożądane ze strony serca, należy przed rozpoczęciem leczenia dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka związanego z terapią imatynibem u pacjentów z HES/CEL (przewlekła eozynofilowa białaczka).⁹

Zespoły mielodysplastyczne/mieloproliferacyjne (MDS/MPD) z rearanżacją genu PDGFR mogą być związane z dużą liczbą eozynofilów. Dlatego u pacjentów z HES/CEL oraz u pacjentów z MDS/MPD z towarzyszącą eozynofilią, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć:

• konsultację kardiologiczną
• wykonanie echokardiogramu
• oznaczenie stężenia troponiny w surowicy

W przypadku nieprawidłowych wyników powyższych badań, zaleca się rozważenie dalszej obserwacji kardiologicznej oraz profilaktycznego zastosowania steroidów (1-2 mg/kg) przez okres 1-2 tygodni na początku leczenia, jednocześnie z podawaniem imatynibu.¹⁰

Krwawienia z przewodu pokarmowego

W badaniach z udziałem pacjentów z nieoperacyjnym GIST i/lub z przerzutami stwierdzano zarówno krwawienia z przewodu pokarmowego, jak i krwawienia wewnątrz guza. Na podstawie dostępnych danych nie określono czynników predysponujących (np. wielkość guza, umiejscowienie guza, zaburzenia krzepnięcia), które mogłyby identyfikować pacjentów z GIST narażonych na zwiększone ryzyko wystąpienia tych powikłań. Ponieważ zwiększone unaczynienie i skłonność do krwawień są typowymi cechami GIST, u wszystkich pacjentów należy stosować standardowe postępowanie monitorujące oraz odpowiednie procedury w przypadku wystąpienia krwawień.¹¹

Po wprowadzeniu leku do obrotu u pacjentów z CML, ALL i innymi chorobami zgłaszano przypadki poszerzenia naczyń okolicy przedodźwiernikowej żołądka (żołądek arbuzowaty, GAVE), które stanowi rzadką przyczynę krwawień z przewodu pokarmowego. W razie potrzeby można rozważyć przerwanie leczenia imatynibem.¹²

Zespół rozpadu guza

Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza (TLS), przed rozpoczęciem leczenia imatynibem zaleca się wyrównanie ewentualnego odwodnienia oraz leczenie zmniejszające stężenie kwasu moczowego.¹³

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby typu B po otrzymaniu inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre z tych przypadków prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.¹⁴

Zalecane postępowanie:

1. Wykonanie badań pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia Meaxin.
2. Konsultacja z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) oraz w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania podczas leczenia.
3. Nosiciele wirusa HBV wymagający leczenia Meaxin powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów aktywnego zakażenia wirusem HBV podczas całego okresu leczenia oraz przez kilka miesięcy po jego zakończeniu.¹⁵

Fototoksyczność

Ze względu na ryzyko fototoksyczności związanej z leczeniem imatynibem, należy unikać bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne lub maksymalnie ją ograniczyć. Pacjenci powinni stosować środki zapobiegawcze, takie jak:

• odzież ochronna
• preparaty z filtrem o wysokim wskaźniku ochrony przeciwsłonecznej (SPF)¹⁶

Mikroangiopatia zakrzepowa

Stosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL wiąże się z występowaniem mikroangiopatii zakrzepowej (TMA), co obejmuje także pojedyncze przypadki po zastosowaniu produktu Meaxin. Jeśli u pacjenta otrzymującego Meaxin wystąpią laboratoryjne lub kliniczne cechy TMA, należy:

1. Przerwać leczenie
2. Przeprowadzić gruntowną ocenę w celu wykrycia TMA, w tym oznaczenie aktywności ADAMTS13 i miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13
3. Jeśli miano przeciwciał przeciwko ADAMTS13 jest podwyższone z jednoczesną małą aktywnością ADAMTS13, leczenia produktem Meaxin nie należy wznawiać¹⁷

Badania laboratoryjne

U pacjentów przyjmujących imatynib należy regularnie wykonywać pełne badanie krwi. Leczenie imatynibem może być związane z wystąpieniem neutropenii lub trombocytopenii, przy czym ryzyko to jest wyższe w zaawansowanych stadiach CML. Częstość występowania jest większa u pacjentów w fazie akceleracji choroby lub w przełomie blastycznym niż u pacjentów w fazie przewlekłej CML. W przypadku wystąpienia cytopenii można przerwać leczenie imatynibem lub zmniejszyć dawkę leku zgodnie z zaleceniami w punkcie 4.2.¹⁸

U pacjentów otrzymujących imatynib należy regularnie oceniać czynność wątroby (aminotransferazy, bilirubina, fosfataza zasadowa).¹⁹

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek całkowite stężenie imatynibu w osoczu wydaje się być większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, prawdopodobnie z powodu zwiększonego stężenia kwaśnej alfa-glikoproteiny (AGP), białka wiążącego imatynib. W przypadku tych pacjentów:

• Należy stosować najmniejszą dawkę początkową
• Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek powinni być leczeni z zachowaniem szczególnej ostrożności
• W przypadku nietolerancji można zmniejszyć dawkę²⁰

Długotrwałe leczenie imatynibem może być związane z klinicznie istotnym pogorszeniem czynności nerek. Zaleca się:

1. Ocenę czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia
2. Ścisłe monitorowanie czynności nerek w trakcie terapii, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka dysfunkcji nerek
3. W przypadku zaburzeń czynności nerek – wdrożenie odpowiedniego postępowania zgodnie ze standardowymi wytycznymi medycznymi²¹

Dzieci i młodzież

U dzieci i młodzieży przed okresem dojrzewania otrzymujących imatynib opisywano przypadki opóźnienia wzrostu. W badaniach obserwacyjnych w populacji dzieci i młodzieży z CML, raportowano statystycznie istotne (choć o niepewnym znaczeniu klinicznym) obniżenie mediany odchylenia standardowego wzrostu po 12 i 24 miesiącach leczenia, w dwóch małych podgrupach niezależnie od dojrzewania płciowego lub płci. Zaleca się ścisłe monitorowanie wzrostu u dzieci leczonych imatynibem.²²

Zawartość sodu

Produkt leczniczy Meaxin zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, dlatego uznaje się go za „wolny od sodu”.²³