Właściwości farmakokinetyczne
Meaxin 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Meaxin (imatynib)

Właściwości farmakokinetyczne imatynibu zostały dokładnie zbadane w szerokim zakresie dawkowania od 25 do 1000 mg. Analizy profili farmakokinetycznych w osoczu przeprowadzono po 1 dniu oraz po 7 lub 28 dniach terapii, kiedy stężenie imatynibu w osoczu osiągało stan stacjonarny.¹

Wchłanianie

Imatynib charakteryzuje się wysoką biodostępnością po podaniu doustnym, wynoszącą średnio 98%. Zaobserwowano znaczącą międzyosobniczą zmienność wartości AUC imatynibu w osoczu pacjentów. Przyjmowanie leku z wysokotłuszczowym posiłkiem powoduje tylko minimalne zmniejszenie stopnia wchłaniania imatynibu (11% obniżenie Cmax i wydłużenie tmax o 1,5 h), z niewielkim zmniejszeniem AUC (7,4%) w porównaniu do przyjmowania leku na czczo. Wpływ wcześniejszych operacji przewodu pokarmowego na wchłanianie imatynibu nie został zbadany.²

Dystrybucja

W warunkach in vitro, przy stężeniach imatynibu mających znaczenie kliniczne, 95% substancji wiąże się z białkami osocza. Główne białka wiążące to albumina i kwaśna alfa-glikoproteina, a w niewielkim stopniu lipoproteina. Ta wysoka zdolność wiązania z białkami ma istotne znaczenie dla skuteczności terapeutycznej leku.³

Metabolizm

Głównym metabolitem imatynibu występującym we krwi człowieka jest pochodna N-demetylowa piperazyny, która w warunkach in vitro wykazuje podobną siłę działania jak związek macierzysty. AUC tego metabolitu w osoczu stanowi zaledwie 16% wartości AUC imatynibu. Wiązanie N-demetylowanego metabolitu z białkami osocza jest zbliżone do wiązania związku macierzystego.⁴

Imatynib i jego N-demetylowy metabolit łącznie odpowiadają za około 65% radioaktywności we krwi (AUC(0-48h)). Pozostała radioaktywność we krwi pochodzi od metabolitów występujących w mniejszych ilościach.⁵

Badania in vitro wykazały, że CYP3A4 jest głównym enzymem cytochromu P450 uczestniczącym w biotransformacji imatynibu. Spośród leków, które mogą być stosowane jednocześnie z imatynibem, tylko erytromycyna (IC50=50 μM) i flukonazol (IC50=118 μM) hamują metabolizm imatynibu w stopniu, który może mieć kliniczne znaczenie.⁶

W badaniach in vitro z zastosowaniem standardowych substratów CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5 wykazano, że imatynib jest inhibitorem konkurencyjnym wobec tych izoenzymów. Wartości Ki w mikrosomach izolowanych z ludzkiej wątroby wynosiły odpowiednio 27; 7,5 i 7,9 μmol/l. Maksymalne stężenie imatynibu w osoczu pacjentów wynosi 2-4 μmol/l, co może prowadzić do zahamowania metabolizmu leków podawanych jednocześnie z imatynibem i metabolizowanych przez CYP2D6 lub CYP3A4/5.⁷

Imatynib nie wpływa na biotransformację 5-fluorouracylu, ale w wyniku hamowania konkurencyjnego CYP2C8 (Ki = 34,7 μM) hamuje metabolizm paklitakselu. Ta wartość Ki jest znacznie większa niż oczekiwane stężenie imatynibu w osoczu pacjentów, dlatego nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji po równoczesnym podaniu 5-fluorouracylu lub paklitakselu z imatynibem.⁸

Eliminacja

Na podstawie wykrywania związku(ów) po doustnym podaniu znakowanego ¹⁴C-imatynibu stwierdzono, że około 81% dawki jest wykrywane w ciągu 7 dni:

• 68% dawki w kale
• 13% dawki w moczu

Z całkowitej dawki imatynibu, 25% jest wydalane w postaci niezmienionej (5% z moczem, 20% z kałem), pozostałą część stanowią metabolity.⁹

Właściwości farmakokinetyczne w osoczu

Po doustnym podaniu leku zdrowym ochotnikom, okres półtrwania (t½) wynosił około 18 godzin, co wskazuje, że podawanie leku raz na dobę jest właściwe. Po podaniu doustnym imatynibu obserwowano liniowy, proporcjonalny do dawki wzrost średnich wartości AUC wraz ze zwiększaniem dawek w zakresie od 25 mg do 1000 mg. Nie zaobserwowano zmian farmakokinetyki imatynibu po wielokrotnym podawaniu, a kumulacja leku w organizmie była 1,5-2,5-krotnie większa w stanie równowagi, kiedy lek podawano raz na dobę.¹⁰

Właściwości farmakokinetyczne u pacjentów z GIST

U pacjentów z GIST (nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego) ekspozycja w stanie równowagi po podaniu tych samych dawek (400 mg na dobę) była 1,5-krotnie większa niż obserwowana u pacjentów z CML (przewlekła białaczka szpikowa). Na podstawie wstępnej oceny właściwości farmakokinetycznych w populacji pacjentów z GIST zidentyfikowano trzy wskaźniki mające statystycznie istotny wpływ na farmakokinetykę imatynibu:

• Albuminy – zmniejszone stężenie albumin powoduje zmniejszenie klirensu (CL/f)
• Krwinki białe – zwiększona liczba krwinek białych prowadzi do zmniejszenia CL/f
• Bilirubina – wpływ na parametry farmakokinetyczne

Zależności te nie są jednak wystarczająco wyrażone, aby stanowiły podstawę do modyfikacji dawkowania. W populacji pacjentów z GIST występowanie przerzutów nowotworowych w wątrobie może potencjalnie prowadzić do niewydolności wątroby i zmniejszenia metabolizmu leku.¹¹

Farmakokinetyka populacyjna

Opierając się na analizie farmakokinetyki w populacji pacjentów z CML stwierdzono, że:

• Wiek pacjentów miał niewielki wpływ na objętość dystrybucji (12% zwiększenie u pacjentów >65 lat) – zmiana ta nie ma znaczenia klinicznego
• Masa ciała wpływa na klirens imatynibu:
  • Pacjenci o masie ciała 50 kg – średni klirens 8,5 l/h
  • Pacjenci o masie ciała 100 kg – klirens zwiększa się do 11,8 l/h

  Zmiany te nie wymagają dostosowania dawki w zależności od masy ciała pacjenta

• Płeć pacjentów nie ma wpływu na właściwości farmakokinetyczne imatynibu

Powyższe analizy dostarczają istotnych informacji klinicznych pozwalających przewidywać zmienność parametrów farmakokinetycznych w różnych grupach pacjentów.¹²

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Podobnie jak u dorosłych pacjentów, imatynib był szybko wchłaniany po podaniu doustnym dzieciom i młodzieży biorącym udział zarówno w badaniach I, jak i II fazy. Dawki w zakresie od 260 do 340 mg/m² pc. powodowały taką samą ekspozycję jak odpowiednio dawki 400 mg i 600 mg u dorosłych pacjentów. Porównanie AUC(0-24) w 8. i 1. dniu podawania dawki 340 mg/m² pc. wykazało 1,7-krotną kumulację po wielokrotnym podaniu raz na dobę.¹³

Zbiorcza analiza farmakokinetyki w populacji dzieci i młodzieży z zaburzeniami hematologicznymi (CML, Ph+ ALL lub innymi zaburzeniami hematologicznymi leczonymi imatynibem) wykazała, że klirens imatynibu zwiększa się wraz ze zwiększeniem powierzchni ciała (pc.). Po skorygowaniu względem powierzchni ciała, inne parametry demograficzne, takie jak wiek, masa ciała i wskaźnik masy ciała, nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na imatynib. Analiza potwierdziła, że ekspozycja na imatynib u dzieci i młodzieży otrzymujących:

• dawkę 260 mg/m² pc. raz na dobę (nie więcej niż 400 mg raz na dobę) lub
• dawkę 340 mg/m² pc. raz na dobę (nie więcej niż 600 mg raz na dobę)

była podobna do ekspozycji u pacjentów dorosłych, którzy otrzymywali imatynib w dawce 400 mg lub 600 mg raz na dobę.¹⁴

Zaburzenia czynności narządów

Zaburzenia czynności nerek

Imatynib i jego metabolity nie są w znaczącym stopniu wydalane przez nerki. U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obserwuje się większą całkowitą ekspozycję na lek zawarty w osoczu niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jest to zwiększenie średnio 1,5- do 2-krotne, co wiąże się z 1,5-krotnym zwiększeniem w osoczu stężenia AGP (kwaśnej alfa-glikoproteiny), białka, z którym silnie wiąże się imatynib. Ponieważ imatynib jest tylko w nieznacznym stopniu wydalany przez nerki, klirens wolnego leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest prawdopodobnie zbliżony do takiego, jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

Mimo że wyniki analizy farmakokinetycznej wykazały istnienie znacznych różnic międzyosobniczych, średnia ekspozycja na imatynib nie wzrosła u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością tego narządu. Ta obserwacja ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ wskazuje na brak konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁶