Ogólna charakterystyka farmakokinetyki lewozymendanu

Lewozymendan (2,5 mg/ml) wykazuje farmakokinetykę liniową w zakresie dawek terapeutycznych od 0,05 do 0,2 mikrograma/kg mc./min, co oznacza proporcjonalny wzrost stężenia leku we krwi w stosunku do podanej dawki¹. Jest to niezwykle istotna właściwość dla przewidywalności działania terapeutycznego leku w praktyce klinicznej.

Dystrybucja w organizmie

Objętość dystrybucji (Vss) lewozymendanu wynosi około 0,2 L/kg masy ciała, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję leku w tkankach organizmu². Lek charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza wynoszącym 97-98%, głównie z albuminami³. Dla aktywnych metabolitów – OR-1855 i OR-1896 – wskaźnik wiązania się z białkami osocza jest znacznie niższy i wynosi odpowiednio 39% i 42%⁴.

Metabolizm

Lewozymendan podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie, w wyniku których jedynie pomijalnie małe ilości leku macierzystego w niezmienionej postaci są wydalane z moczem i kałem⁵. Główna ścieżka metabolizmu leku obejmuje sprzężenie z cykliczną lub N-acetylowaną cysteinyloglicyną i koniugatami cysteiny⁶.

Około 5% dawki lewozymendanu podlega alternatywnej ścieżce metabolicznej w jelicie, gdzie następuje redukcja do czynnego metabolitu aminofenylopirydazynonu (OR-1855), który po reabsorpcji jest dalej przekształcany przez N-acetylotransferazę do aktywnego metabolitu OR-1896⁷.

Polimorfizm genetyczny N-acetylotransferazy

Stopień acetylacji lewozymendanu jest uwarunkowany genetycznie⁸. U osób określanych jako szybcy acetylatorzy stężenie metabolitu OR-1896 jest nieco wyższe niż u wolnych acetylatorów, jednakże różnica ta nie wpływa istotnie na działanie hemodynamiczne leku przy stosowaniu zalecanych dawek⁹.

Po podaniu lewozymendanu jedynymi istotnymi metabolitami wykrywanymi w krążeniu ogólnym są OR-1855 i OR-1896¹⁰. Metabolity te osiągają stan równowagi dynamicznej w wyniku metabolicznych szlaków acetylacji i deacetylacji kontrolowanych przez polimorficzny enzym N-acetylotransferazę-2¹¹. U osób wolno acetylujących dominującym metabolitem jest OR-1855, natomiast u osób szybko acetylujących przeważa OR-1896¹².

Co istotne, ogólna ekspozycja na obydwa metabolity jest podobna niezależnie od fenotypu acetylacji, co tłumaczy brak różnic w działaniu hemodynamicznym pomiędzy grupami pacjentów o różnym fenotypie acetylacji¹³. Przedłużone działanie hemodynamiczne lewozymendanu, utrzymujące się do 7-9 dni po zakończeniu 24-godzinnej infuzji, przypisuje się właśnie tym aktywnym metabolitom¹⁴.

Interakcje z układem enzymatycznym cytochromu P450

Badania in vitro wykazały, że lewozymendan oraz jego metabolity OR-1855 i OR-1896 nie hamują aktywności większości izoenzymów cytochromu P450 przy stężeniach uzyskiwanych podczas zalecanego dawkowania¹⁵. Nie odnotowano hamowania izoenzymów:

• CYP1A2
• CYP2A6
• CYP2B6
• CYP2C19
• CYP2D6
• CYP2E1
• CYP3A4

Dodatkowo, lewozymendan nie hamuje aktywności CYP1A1, a metabolity OR-1855 i OR-1896 nie wykazują działania hamującego wobec CYP2C8 ani CYP2C9¹⁶. Warto jednak podkreślić, że wykazano, iż lewozymendan jest inhibitorem CYP2C8 w warunkach in vitro¹⁷.

Badania interakcji lekowych przeprowadzone u ludzi z użyciem warfaryny, felodypiny i itrakonazolu potwierdziły, że lewozymendan nie hamuje aktywności CYP3A4 i CYP2C9, a inhibitory CYP3A nie wpływają na metabolizm lewozymendanu¹⁸.

Eliminacja

Klirens lewozymendanu wynosi około 3,0 mL/min/kg masy ciała, a okres półtrwania leku w fazie eliminacji wynosi około 1 godziny¹⁹. Lek jest wydalany głównie przez nerki (54% dawki) oraz z kałem (44% dawki)²⁰. Ponad 95% dawki podlega eliminacji w ciągu jednego tygodnia²¹. Należy podkreślić, że jedynie pomijalnie małe ilości lewozymendanu (mniej niż 0,05% dawki) są wydalane w postaci niezmienionej z moczem<sup data-drug="Levosimendan Kalceks" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Pomijalnie małe ilości lewozymendanu (22.

Metabolity OR-1855 i OR-1896 tworzą się i eliminują z krwioobiegu stosunkowo powoli²³. Osiągają maksymalne stężenie w osoczu około 2 dni po zakończeniu infuzji lewozymendanu²⁴. Okres półtrwania tych metabolitów jest znacznie dłuższy niż leku macierzystego i wynosi około 75-80 godzin²⁵. Aktywne metabolity OR-1855 i OR-1896 ulegają procesom sprzężenia lub filtracji w nerkach i są wydalane głównie z moczem²⁶.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Lewozymendan nie powinien być stosowany u dzieci i młodzieży²⁷. Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki lewozymendanu po zastosowaniu pojedynczej dawki u dzieci w wieku od 3 miesięcy do 6 lat, które sugerują podobieństwo do profilu farmakokinetycznego obserwowanego u dorosłych²⁸. Farmakokinetyka aktywnych metabolitów lewozymendanu nie była badana w populacji pediatrycznej²⁹.

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono badania farmakokinetyki lewozymendanu u osób z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek, bez niewydolności serca³⁰. Ekspozycja na lewozymendan była porównywalna u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek oraz u osób poddawanych hemodializie w porównaniu do osób zdrowych³¹. Natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja na lewozymendan może być nieco mniejsza³².

U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u osób poddawanych hemodializie, w porównaniu do osób zdrowych, zaobserwowano:

• nieznacznie zwiększoną frakcję niezwiązanego lewozymendanu³³
• zwiększone pole pod krzywą stężeń metabolitów OR-1855 i OR-1896 nawet do 170%³⁴

Przewiduje się, że wpływ łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę metabolitów OR-1855 i OR-1896 będzie mniejszy niż w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek³⁵.

Lewozymendan nie jest usuwany podczas hemodializy³⁶. Metabolity OR-1855 i OR-1896 podlegają dializie, jednak klirens dializacyjny jest niski (ok. 8-23 mL/min), a całkowity wpływ 4-godzinnej sesji hemodializy na ogólną ekspozycję na te metabolity jest niewielki³⁷.

Zaburzenia czynności wątroby

U osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie zaobserwowano znaczących różnic w farmakokinetyce lewozymendanu ani w wiązaniu się z białkami osocza w porównaniu do osób zdrowych³⁸.

Farmakokinetyka lewozymendanu, OR-1855 i OR-1896 jest zasadniczo podobna u osób zdrowych i pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugh)³⁹. Jedyną istotną różnicą jest nieznacznie wydłużony okres półtrwania w fazie eliminacji metabolitów OR-1855 i OR-1896 u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby⁴⁰.

Inne czynniki demograficzne

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała brak wpływu wieku, pochodzenia etnicznego oraz płci na farmakokinetykę lewozymendanu⁴¹. Jednakże ta sama analiza wykazała, że objętość dystrybucji oraz całkowity klirens leku zależą od masy ciała pacjenta⁴², co należy uwzględnić podczas ustalania dawkowania.