Właściwości farmakodynamiczne lewozymendanu

Lewozymendan należy do grupy farmakoterapeutycznej leków stosowanych w chorobach serca, sklasyfikowany jako inny lek pobudzający układ sercowo-naczyniowy, kod ATC: C01CX08. Jest substancją aktywną preparatu Levosimendan Kalceks (2,5 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji), przeznaczonego do stosowania w ostrych stanach niewydolności serca.¹

Mechanizm działania

Lewozymendan charakteryzuje się podwójnym mechanizmem działania, który stanowi o jego wyjątkowej pozycji wśród leków stosowanych w niewydolności serca. Główne działanie opiera się na zwiększaniu wrażliwości białek kurczliwych na jony wapnia poprzez wiązanie się z troponiną C serca w sposób zależny od stężenia wapnia. Ten mechanizm prowadzi do zwiększenia siły skurczu mięśnia sercowego, co istotne – bez zaburzania procesu relaksacji komór.²

Drugim kluczowym elementem działania farmakodynamicznego lewozymendanu jest jego zdolność do otwierania ATP-zależnych kanałów potasowych w mięśniach gładkich naczyń krwionośnych. Efekt ten prowadzi do rozszerzenia zarówno tętniczych naczyń oporowych i wieńcowych, jak i żylnych naczyń objętościowych. Warto zauważyć, że w warunkach in vitro lewozymendan wykazuje również właściwości selektywnego inhibitora fosfodiesterazy, choć znaczenie kliniczne tego działania w stężeniach terapeutycznych nie zostało jednoznacznie określone.³

Efekty hemodynamiczne

U pacjentów z niewydolnością serca, podwójne działanie lewozymendanu – inotropowe pozytywne oraz rozszerzające naczynia krwionośne – przynosi korzystne efekty hemodynamiczne. Obserwuje się zwiększenie siły skurczu mięśnia sercowego przy jednoczesnym zmniejszeniu obciążenia wstępnego i następczego, co ma szczególne znaczenie w terapii niewydolności serca. Co istotne, efekty te osiągane są bez negatywnego wpływu na funkcję rozkurczową.⁴

Badania kliniczne prowadzone zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów ze stabilną i niestabilną niewydolnością serca wykazały zależne od dawki działanie lewozymendanu podawanego dożylnie. Efekt ten obserwowano przy stosowaniu dawki nasycającej w zakresie 3-24 mikrogramów/kg mc. i następczej infuzji ciągłej w dawce 0,05-0,2 mikrograma/kg mc./min.⁵

W porównaniu do placebo, lewozymendan wywołuje szereg korzystnych zmian parametrów hemodynamicznych, w tym:⁶

• zwiększenie pojemności minutowej serca
• zwiększenie objętości wyrzutowej
• zwiększenie frakcji wyrzutowej
• zwiększenie częstości czynności serca
• obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi
• obniżenie ciśnienia zaklinowania płucnych naczyń włosowatych
• obniżenie ciśnienia w prawym przedsionku
• zmniejszenie obwodowego oporu naczyniowego

Wpływ na perfuzję mięśnia sercowego

Lewozymendan wykazuje korzystny wpływ na przepływ wieńcowy i perfuzję mięśnia sercowego. Infuzja tego leku zwiększa przepływ wieńcowy krwi u pacjentów po operacji naczyń wieńcowych oraz poprawia perfuzję mięśnia sercowego u pacjentów z niewydolnością serca. Co szczególnie istotne, te pozytywne efekty osiągane są bez znacznego zwiększenia zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen, co stanowi przewagę nad wieloma innymi lekami inotropowymi.⁷

Dodatkowo, lewozymendan wykazuje zdolność pobudzania ogłuszonego (hibernującego) mięśnia sercowego u pacjentów po przezskórnej śródnaczyniowej angioplastyce wieńcowej (PTCA – percutaneous transluminal coronary angioplasty) lub po leczeniu trombolitycznym. Ta właściwość może mieć istotne znaczenie w terapii niewydolności serca na tle niedokrwiennym.⁸

Wpływ na markery biologiczne

Interesujący jest wpływ lewozymendanu na poziom niektórych biomarkerów związanych z niewydolnością serca. Wykazano, że leczenie z zastosowaniem infuzji dożylnej lewozymendanu znacząco obniża stężenie krążącej endoteliny-1 u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, co może przyczyniać się do jego korzystnego działania klinicznego. Warto podkreślić, że przy zalecanych szybkościach infuzji, lewozymendan nie prowadzi do zwiększenia stężenia amin katecholowych w osoczu, w przeciwieństwie do niektórych innych leków inotropowych.⁹

Badania kliniczne w ostrej niewydolności serca

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lewozymendanu zostały potwierdzone w rozległych badaniach klinicznych, obejmujących ponad 2800 pacjentów z niewydolnością serca. Kluczowe wielonarodowe, randomizowane i kontrolowane badania kliniczne, które dostarczyły istotnych danych na temat skuteczności i bezpieczeństwa lewozymendanu w leczeniu ostrej niewydolności serca (ADHF – Acute Decompensated Heart Failure), to programy REVIVE, SURVIVE oraz badanie LIDO.¹⁰

Program badawczy REVIVE

Program REVIVE składał się z dwóch badań klinicznych: REVIVE I i REVIVE II. Został on zaprojektowany w celu porównania skuteczności lewozymendanu ze standardową opieką do placebo ze standardową opieką u pacjentów z ostrą niewydolnością serca.¹¹

REVIVE I było podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem pilotażowym, obejmującym 100 pacjentów z ADHF, którzy otrzymywali 24-godzinną infuzję lewozymendanu. Wyniki tego badania wykazały korzystną odpowiedź na leczenie w złożonym klinicznym punkcie końcowym w porównaniu do placebo ze standardową opieką.¹²

REVIVE II stanowiło kluczowe, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie przeprowadzone na grupie 600 pacjentów. Protokół badania zakładał podawanie pacjentom dawki nasycającej 6-12 mikrogramów/kg mc. przez 10 minut, a następnie stopniowe miareczkowanie lewozymendanu do 0,05-0,2 mikrograma/kg mc./min przez okres 24 godzin. Podejście to zapewniło poprawę statusu klinicznego pacjentów z ADHF, którzy mimo dożylnej terapii diuretykami nadal odczuwali duszność.¹³

Kryteria włączenia do programu REVIVE obejmowały:¹⁴

• pacjentów hospitalizowanych z ADHF
• frakcję wyrzutową lewej komory ≤ 35% w ciągu ostatnich 12 miesięcy
• duszność spoczynkową

Wszystkie podstawowe metody leczenia były dozwolone, z wyjątkiem dożylnego podawania milrinonu. Z badania wykluczono pacjentów z:¹⁵

• ciężkim zwężeniem dróg odpływu z komór serca
• wstrząsem kardiogennym
• ciśnieniem skurczowym ≤ 90 mmHg
• częstością akcji serca ≥ 120 uderzeń na minutę (utrzymującą się przez przynajmniej 5 minut)
• koniecznością mechanicznej wentylacji

Wyniki uzyskane w głównym punkcie końcowym badania REVIVE II wykazały, że u większego odsetka pacjentów otrzymujących lewozymendan uzyskano poprawę stanu klinicznego, a u mniejszego zaobserwowano pogorszenie (p = 0,015). Oceny dokonano przy użyciu klinicznego złożonego punktu końcowego uwzględniającego długotrwały korzystny wpływ na stan kliniczny w trzech punktach czasowych: po 6 godzinach, 24 godzinach i 5 dniach.¹⁶

Dodatkowo zaobserwowano istotne obniżenie poziomu natriuretycznego peptydu typu B w porównaniu do placebo ze standardową opieką po 24 godzinach i w ciągu 5 dni (p = 0,001), co świadczy o korzystnym wpływie lewozymendanu na stan hemodynamiczny pacjentów.¹⁷

Należy jednak zauważyć, że odsetek zgonów do 90. dnia był nieco wyższy w grupie otrzymującej lewozymendan w porównaniu z grupą kontrolną (15% vs. 12%), choć różnica ta nie osiągnęła istotności statystycznej. Analiza post hoc wykazała, że czynnikami zwiększającymi ryzyko śmierci były niskie wartości ciśnienia tętniczego na początku badania (ciśnienie skurczowe < 100 mmHg lub rozkurczowe < 60 mmHg).<sup data-drug="Levosimendan Kalceks" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Odsetek zgonów do 90. dnia był nieco wyższy, choć nieistotny statystycznie w grupie otrzymującej lewozymendan w porównaniu z grupą kontrolną (15% vs. 12%). Analiza post hoc wykazała, że ciśnienie skurczowe < 100 mmHg lub rozkurczowe 18

Badanie SURVIVE

SURVIVE było badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, podwójnie maskowanym, w grupach równoległych, wieloośrodkowym, porównującym lewozymendan z dobutaminą w kontekście śmiertelności w ciągu 180 dni. Badanie objęło 1327 pacjentów z ADHF, którzy wymagali dodatkowego leczenia po niedostatecznej odpowiedzi na dożylne diuretyki lub leki rozszerzające naczynia krwionośne.¹⁹

Populacja pacjentów w badaniu SURVIVE była ogólnie podobna do uczestników badania REVIVE II, jednak kryteria włączenia były szersze – obejmowały również pacjentów bez wcześniejszej niewydolności serca w wywiadzie (np. z ostrym zawałem mięśnia sercowego) oraz pacjentów wymagających mechanicznej wentylacji. Około 90% pacjentów wzięło udział w badaniu ze względu na duszność spoczynkową.²⁰

Wyniki badania SURVIVE nie wykazały statystycznie istotnych różnic między lewozymendanem a dobutaminą w odniesieniu do głównego punktu końcowego, jakim był zgon z jakiejkolwiek przyczyny w ciągu 180 dni {współczynnik ryzyka = 0,91 (przedział ufności 95% [0,74; 1,13] p = 0,401)}.²¹

Warto jednak zauważyć, że analiza danych wykazała przewagę liczbową lewozymendanu nad dobutaminą w odniesieniu do krótkookresowej śmiertelności:

• W 5. dniu badania śmiertelność wynosiła 4% w grupie lewozymendanu w porównaniu do 6% w grupie dobutaminy
• Przewaga ta utrzymywała się przez okres 31 dni (12% dla lewozymendanu vs 14% dla dobutaminy)
• Korzyść była bardziej widoczna wśród pacjentów otrzymujących podstawowe leczenie lekami beta-adrenolitycznymi²²

W obu leczonych grupach (lewozymendan i dobutamina) zaobserwowano większy odsetek zgonów wśród pacjentów z niskim ciśnieniem krwi w punkcie początkowym w porównaniu do pacjentów z wyższym początkowym ciśnieniem krwi. Obserwacja ta potwierdza, że niskie ciśnienie tętnicze stanowi istotny czynnik ryzyka w przebiegu ADHF.²³

Badanie LIDO

Badanie LIDO potwierdziło, że lewozymendan prowadzi do zależnego od dawki zwiększenia parametrów hemodynamicznych, tj. pojemności minutowej serca i rzutu skurczowego serca, jak również do zależnego od dawki spadku ciśnienia zaklinowania płucnych naczyń włosowatych, średniego ciśnienia tętniczego i całkowitego oporu obwodowego.²⁴

LIDO było podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniem obejmującym 203 pacjentów z ciężką niewydolnością serca z małą pojemnością minutową serca, definiowaną przez następujące parametry:<sup data-drug="Levosimendan Kalceks" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniu 203 pacjentów z ciężką niewydolnością serca z małą pojemnością minutową serca (frakcja wyrzutowa ≤ 0,35; wskaźnik sercowy 15 mmHg) i wymagających wsparcia inotropowego otrzymywało lewozymendan (dawka nasycająca 24 mikrogramy/kg mc. przez 10 minut, a następnie infuzję ciągłą w dawce 0,1-0,2 mikrograma/kg mc./min) lub dobutaminę (5-10 mikrogramów/kg mc./min) przez 24 godziny.”>25

• frakcja wyrzutowa ≤ 0,35
• wskaźnik sercowy < 2,5 L/min/m²
• ciśnienie zaklinowania w płucnych naczyniach włosowatych (PCWP, ang. pulmonary capillary wedge pressure) > 15 mmHg

Wszyscy pacjenci wymagali wsparcia inotropowego i otrzymywali lewozymendan (dawka nasycająca 24 mikrogramy/kg mc. przez 10 minut, a następnie infuzję ciągłą w dawce 0,1-0,2 mikrograma/kg mc./min) lub dobutaminę (5-10 mikrogramów/kg mc./min) przez 24 godziny.<sup data-drug="Levosimendan Kalceks" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniu 203 pacjentów z ciężką niewydolnością serca z małą pojemnością minutową serca (frakcja wyrzutowa ≤ 0,35; wskaźnik sercowy 15 mmHg) i wymagających wsparcia inotropowego otrzymywało lewozymendan (dawka nasycająca 24 mikrogramy/kg mc. przez 10 minut, a następnie infuzję ciągłą w dawce 0,1-0,2 mikrograma/kg mc./min) lub dobutaminę (5-10 mikrogramów/kg mc./min) przez 24 godziny.”>26

Charakterystyka populacji badanej:²⁷

• 47% pacjentów – niewydolność serca o etiologii niedokrwiennej
• 45% pacjentów – idiopatyczna kardiomiopatia rozstrzeniowa
• 76% pacjentów – duszność spoczynkowa

Główne kryteria wyłączenia z badania obejmowały:²⁸

• ciśnienie skurczowe poniżej 90 mmHg
• częstość czynności serca przekraczającą 120 uderzeń na minutę

Pierwszorzędowy punkt końcowy w badaniu LIDO stanowił złożony parametr, obejmujący wzrost pojemności minutowej serca o ≥ 30% przy równoczesnym obniżeniu ciśnienia zaklinowania o ≥ 25% po 24 godzinach leczenia. Cel ten osiągnięto u 28% pacjentów leczonych lewozymendanem, w porównaniu z 15% pacjentów otrzymujących dobutaminę (p = 0,025).²⁹

Ocena subiektywnych objawów klinicznych również wypadła korzystnie dla lewozymendanu:³⁰

• Zmniejszenie duszności: 68% pacjentów w grupie lewozymendanu vs 59% w grupie dobutaminy
• Zmniejszenie zmęczenia: 63% pacjentów w grupie lewozymendanu vs 47% w grupie dobutaminy