Właściwości farmakodynamiczne
Letrozole Eugia 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Letrozole Eugia

Letrozol, składnik aktywny leku Letrozole Eugia, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków stosowanych w terapii endokrynologicznej, działających jako antagoniści hormonów i leki powiązane, a dokładniej jako inhibitor aromatazy (kod ATC: L02B G04). Zrozumienie mechanizmu działania tego leku wymaga analizy jego wpływu na procesy biochemiczne zachodzące w organizmie oraz oceny klinicznych efektów terapeutycznych w różnych schematach leczenia raka piersi.¹

Mechanizm działania

Podstawą działania letrozolu jest zahamowanie stymulacji wzrostu guza przez estrogeny, co ma kluczowe znaczenie w przypadku nowotworów zależnych od obecności estrogenów. U kobiet po menopauzie estrogeny powstają głównie na drodze enzymatycznej dzięki aktywności aromatazy, która przekształca androgeny nadnerczowe (głównie androstenedion i testosteron) w estron i estradiol. Letrozol, jako niesteroidowy inhibitor aromatazy, hamuje ten proces poprzez konkurencyjne wiązanie się z miejscem aktywnym w grupie hemowej kompleksu aromataza-cytochrom P450, co prowadzi do zmniejszenia biosyntezy estrogenów we wszystkich tkankach, gdzie enzym ten występuje.²

Wpływ na poziom estrogenów

Badania farmakodynamiczne wykazały, że letrozol wykazuje silne działanie hamujące na syntezę estrogenów. U zdrowych kobiet po menopauzie pojedyncza dawka letrozolu w zakresie 0,1-2,5 mg obniża stężenie estronu i estradiolu w surowicy o 75-78% w stosunku do wartości wyjściowych. Maksymalny efekt obserwuje się w ciągu 48-78 godzin od podania leku.³

U pacjentek po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi dawki dobowe letrozolu od 0,1 mg do 5 mg obniżają stężenie estradiolu, estronu i siarczanu estronu w osoczu o 75-95% w stosunku do wartości wyjściowych. Przy zastosowaniu dawek 0,5 mg i większych, stężenia estronu i siarczanu estronu często spadają poniżej progu wykrywalności, co wskazuje na wysoce skuteczne hamowanie produkcji estrogenów. Efekt hamujący utrzymuje się przez cały okres leczenia.⁴

Selektywność działania letrozolu

Letrozol charakteryzuje się wysoką specyficznością w hamowaniu aktywności aromatazy. Badania kliniczne nie wykazały zaburzeń w nadnerczowej produkcji steroidów u pacjentek po menopauzie leczonych dawkami od 0,1 mg do 5 mg letrozolu. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian w stężeniach kortyzolu, aldosteronu, 11-deoksykortyzolu, 17-hydroksyprogesteronu i ACTH w osoczu, ani w aktywności reninowej osocza.⁵

Test pobudzania ACTH przeprowadzony po 6 i 12 tygodniach leczenia różnymi dawkami letrozolu (0,1-5 mg dziennie) nie wykazał zmniejszenia wytwarzania aldosteronu czy kortyzolu, co potwierdza brak wpływu letrozolu na produkcję mineralokortykoidów i glikokortykoidów. Dzięki tej wysokiej selektywności, nie ma konieczności stosowania suplementacji glikokortykoidami czy mineralokortykoidami podczas terapii letrozolem.⁶

Wpływ na poziom androgenów i funkcje endokrynologiczne

W badaniach nie zaobserwowano zmian w stężeniach androgenów (androstendionu i testosteronu) w osoczu zarówno u zdrowych kobiet po menopauzie, po podaniu pojedynczej dawki letrozolu (0,1-2,5 mg), jak i u pacjentek po menopauzie leczonych dawkami 0,1-5 mg dziennie. Wskazuje to, że zablokowanie syntezy estrogenów nie prowadzi do kumulacji prekursorów androgenów.⁷

Dodatkowo, letrozol nie wpływa na aktywność LH i FSH w osoczu pacjentek, ani na funkcję tarczycy ocenianą za pomocą pomiarów wychwytu TSH, T4 i T3, co wskazuje na selektywne działanie leku ukierunkowane wyłącznie na szlak aromatyzacji.⁸

Skuteczność kliniczna letrozolu w badaniach klinicznych

Leczenie uzupełniające

Skuteczność letrozolu w leczeniu uzupełniającym została potwierdzona w obszernym badaniu klinicznym BIG 1-98, które było wieloośrodkowym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Włączono do niego ponad 8000 kobiet po menopauzie z wczesnym rakiem piersi posiadającym receptory dla hormonów. Pacjentki zostały losowo przydzielone do jednej z czterech grup terapeutycznych:⁹

• Grupa A: tamoksyfen przez 5 lat
• Grupa B: letrozol przez 5 lat
• Grupa C: tamoksyfen przez 2 lata, a następnie letrozol przez 3 lata
• Grupa D: letrozol przez 2 lata, następnie tamoksyfen przez 3 lata

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był okres przeżycia bez choroby (DFS), natomiast drugorzędowymi punktami końcowymi były: czas do wystąpienia odległych przerzutów (TDM), przeżycie bez przerzutów odległych (DDFS), przeżywalność całkowita (OS), przeżycie bez choroby układowej (SDFS), inwazyjny rak drugiej piersi oraz czas do wznowy raka piersi.¹⁰

Wyniki Pierwszorzędowej Analizy Głównej (PCA) po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 26 miesięcy oraz 60 miesięcy wykazały, że wskaźniki 5-letniego przeżycia bez choroby wyniosły 84% dla letrozolu i 81,4% dla tamoksyfenu, co świadczy o większej skuteczności letrozolu.¹¹

Długoterminowa analiza skuteczności monoterapii letrozolem w porównaniu z monoterapią tamoksyfenem (MAA) po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 96 miesięcy wykazała istotną przewagę letrozolu, z HR = 0,87 (95% CI: 0,78-0,97, p=0,01) dla przeżycia bez choroby.¹²

Wpływ letrozolu na gęstość kości i profil lipidowy

Wpływ letrozolu na gęstość mineralną kości (BMD) i profil lipidowy badano w ramach badania D2407, które było otwartym, randomizowanym wieloośrodkowym badaniem bezpieczeństwa stosowania. Łącznie 262 pacjentki zostały przydzielone do leczenia letrozolem przez 5 lat lub do leczenia tamoksyfenem przez 2 lata, a następnie letrozolem przez 3 lata.¹³

Po 24 miesiącach leczenia stwierdzono statystycznie istotną różnicę w odniesieniu do BMD kręgosłupa lędźwiowego (L2-L4), które zmniejszyło się o 4,1% (mediana) w grupie letrozolu w porównaniu ze wzrostem o 0,3% (mediana) w grupie tamoksyfenu. U żadnej pacjentki z prawidłową wyjściową wartością BMD nie doszło do rozwoju osteoporozy w ciągu 2 lat leczenia, a osteoporoza rozwinęła się tylko u jednej pacjentki z wyjściową osteopenią.¹⁴

W grupie otrzymującej tamoksyfen mediana stężenia cholesterolu całkowitego zmniejszyła się o 16% po 6 miesiącach w porównaniu z wartościami wyjściowymi, podczas gdy w grupie letrozolu pozostała względnie stała, co dało statystycznie znamienną różnicę na korzyść tamoksyfenu.¹⁵

Przedłużone leczenie uzupełniające

Skuteczność letrozolu w przedłużonym leczeniu uzupełniającym oceniano w badaniu MA-17, które było wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo. Uczestniczyło w nim ponad 5100 kobiet po menopauzie z rakiem piersi z receptorami hormonalnymi lub o nieznanym statusie receptorowym, które ukończyły terapię uzupełniającą tamoksyfenem (4,5 do 6 lat). Pacjentki zostały losowo przydzielone do 5-letniego leczenia letrozolem lub placebo.¹⁶

Pierwsza zaplanowana analiza pośrednia po czasie obserwacji o medianie wynoszącej około 28 miesięcy wykazała, że letrozol znamiennie zmniejszył ryzyko nawrotu raka piersi o 42% w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka 0,58; 95% CI 0,45-0,76; p=0,00003). Przewagę letrozolu obserwowano niezależnie od stanu węzłów chłonnych.¹⁷

Ostateczna analiza wyników przeprowadzona po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 62 miesiące potwierdziła istotne zmniejszenie ryzyka wznowy raka piersi po zastosowaniu letrozolu. W analizie przeżycia bez choroby po 62 miesiącach obserwacji współczynnik ryzyka (HR) wyniósł 0,75 (95% CI: 0,63-0,89).¹⁸

Leczenie neoadjuwantowe

Skuteczność letrozolu w leczeniu neoadjuwantowym potwierdzono w badaniu P024, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem 337 pacjentek po menopauzie z rakiem piersi. Pacjentki losowo przydzielono do grupy otrzymującej letrozol w dawce 2,5 mg przez 4 miesiące lub do grupy leczonej tamoksyfenem przez 4 miesiące.¹⁹

Wyniki badania wykazały wyższą skuteczność letrozolu w porównaniu z tamoksyfenem. Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi na podstawie oceny klinicznej wyniósł 55% w grupie letrozolu w porównaniu z 36% w grupie tamoksyfenu (p<0,001). Wyniki te zostały potwierdzone w badaniach obrazowych: w ultrasonografii (letrozol 35% vs tamoksyfen 25%, p=0,04) oraz w mammografii (letrozol 34% vs tamoksyfen 16%, p<0,001). Co istotne, 45% pacjentek z grupy letrozolu w porównaniu z 35% z grupy tamoksyfenu zostało poddanych terapii oszczędzającej pierś (p=0,02).<sup data-drug="Letrozole Eugia" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Na podstawie oceny klinicznej odnotowano 55% obiektywnych odpowiedzi w grupie otrzymującej letrozol w porównaniu z 36% obiektywnych odpowiedzi w grupie otrzymującej tamoksyfen (P < 0,001). Wyniki te zostały potwierdzone w badaniu ultrasonograficznym (letrozol 35% w porównaniu z tamoksyfenem 25%, P = 0,04) oraz w mammografii (letrozol 34% w porównaniu z tamoksyfenem 16%, P 20

Leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi

W kontrolowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby porównano skuteczność letrozolu w dawce 2,5 mg z tamoksyfenem w dawce 20 mg jako leczenia pierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi u 907 kobiet po menopauzie. Wykazano przewagę letrozolu nad tamoksyfenem w zakresie czasu do wystąpienia progresji choroby (pierwszorzędowy punkt końcowy), całkowitej obiektywnej odpowiedzi, czasu do niepowodzenia leczenia oraz korzyści klinicznej.²¹

Mediana czasu do progresji choroby wyniosła 9,4 miesiąca dla letrozolu w porównaniu z 6,0 miesiącami dla tamoksyfenu (HR=0,72; 95% CI: 0,62-0,83; p<0,0001). Wskaźnik obiektywnej odpowiedzi na leczenie (ORR) wyniósł 32% dla letrozolu i 21% dla tamoksyfenu (iloraz szans=1,78; 95% CI: 1,32-2,40; p=0,0002).<sup data-drug="Letrozole Eugia" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Czas do progresji choroby Mediana 9,4 miesięcy 6,0 miesięcy (95% CI dla mediany) (8,9, 11,6 months) (5,4, 6,3 months) Wskaźnik ryzyka (HR) 0,72 (95% CI dla HR) (0,62, 0,83) P 22

Co istotne, czas do progresji choroby był znacząco dłuższy w grupie letrozolu niezależnie od wcześniejszego stosowania antyestrogenowej terapii uzupełniającej oraz niezależnie od głównego miejsca lokalizacji choroby. Dla pacjentek z chorobą ograniczoną do tkanek miękkich mediana czasu do progresji wyniosła 12,1 miesięcy dla letrozolu i 6,4 miesięcy dla tamoksyfenu, natomiast u pacjentek z przerzutami do narządów miąższowych – odpowiednio 8,3 i 4,6 miesięcy.²³

Leczenie drugiego rzutu

W ramach dwóch dobrze kontrolowanych badań klinicznych porównano dwie dawki letrozolu (0,5 mg i 2,5 mg) z octanem megestrolu i aminoglutetymidem u kobiet w okresie pomenopauzalnym z zaawansowanym rakiem piersi, leczonych wcześniej antyestrogenami.²⁴

W porównaniu z octanem megestrolu, letrozol w dawce 2,5 mg wykazał wyższą skuteczność w odniesieniu do wskaźnika całkowitej obiektywnej odpowiedzi guza na leczenie (24% vs 16%, p=0,04) oraz czasu do wystąpienia niepowodzenia leczenia (p=0,04). Nie stwierdzono istotnych różnic w całkowitej przeżywalności (p=0,2).²⁵

W drugim badaniu, letrozol w dawce 2,5 mg wykazał istotną statystycznie przewagę nad aminoglutetymidem w odniesieniu do czasu do wystąpienia progresji (p=0,008), czasu do wystąpienia niepowodzenia leczenia (p=0,003) i przeżywalności całkowitej (p=0,002), natomiast wskaźnik odpowiedzi na leczenie nie wykazywał statystycznie istotnej różnicy (p=0,06).²⁶

Wpływ letrozolu na jakość życia

W dodatkowym badaniu jakości życia przeprowadzonym w ramach badania MA-17 nie obserwowano istotnych różnic pomiędzy grupą leczoną letrozolem a grupą otrzymującą placebo w całościowej ocenie stanu fizycznego i psychicznego. Niemniej jednak, w skali MENQOL znamiennie więcej kobiet otrzymujących letrozol niż placebo zgłaszało obawy związane z objawami niedoboru estrogenów – uderzeniami gorąca i suchością pochwy, szczególnie w pierwszym roku leczenia.²⁷

Najbardziej dokuczliwym objawem u pacjentek w obu badanych grupach były bóle mięśni, które występowały znamiennie częściej w grupie otrzymującej letrozol niż w grupie otrzymującej placebo.²⁸

Stosowanie letrozolu u mężczyzn z rakiem piersi

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania letrozolu u mężczyzn z rakiem piersi, dlatego skuteczność i bezpieczeństwo leku w tej grupie pacjentów nie zostały ustalone.²⁹