Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Letrozole Eugia

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania letrozolu oparte są na wynikach różnorodnych badań toksykologicznych, farmakologicznych i mutagennych przeprowadzonych na standardowych gatunkach zwierząt laboratoryjnych. Analiza tych badań nie wykazała dowodów ogólnoustrojowej lub specyficznie narządowej toksyczności, które mogłyby stanowić przeciwwskazanie do stosowania leku u ludzi.¹

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej u gryzoni, letrozol wykazywał niski stopień toksyczności nawet przy zastosowaniu dawek sięgających 2000 mg/kg masy ciała. U psów natomiast obserwowano objawy umiarkowanej toksyczności po podaniu dawki 100 mg/kg masy ciała.²

Toksyczność przewlekła

Badania toksyczności przewlekłej prowadzone przez okres do 12 miesięcy na szczurach i psach wykazały, że obserwowane działania można przypisać właściwościom farmakologicznym letrozolu jako inhibitora aromatazy. Dla obu gatunków zwierząt ustalono poziom dawkowania niepowodujący działań niepożądanych (NOAEL – no-adverse effect level) na poziomie 0,3 mg/kg masy ciała.³

Wpływ na rozrodczość

Doustne podawanie letrozolu samicom szczurów powodowało zauważalne zmiany w parametrach reprodukcyjnych, w tym zmniejszenie wskaźników łączenia się w pary oraz spadek wskaźnika zachodzenia w ciążę. Dodatkowo obserwowano zwiększone straty przedimplantacyjne.⁴

Genotoksyczność

Kompleksowe badania mutagenności przeprowadzone zarówno w warunkach in vitro jak i in vivo nie wykazały potencjału mutagennego letrozolu.⁵

Rakotwórczość

Długoterminowe badania rakotwórczości przeprowadzono na szczurach i myszach przez okres 104 tygodni. Wyniki tych badań wykazały:

• U samców szczurów nie zaobserwowano obecności nowotworów związanych z podawaniem letrozolu.⁶
• U samic szczurów we wszystkich zastosowanych dawkach stwierdzono zmniejszenie częstości występowania zarówno łagodnych, jak i złośliwych nowotworów piersi.⁷
• U samców myszy nie obserwowano guzów związanych z leczeniem letrozolem.⁸
• U samic myszy zaobserwowano zależny od dawki wzrost częstości występowania łagodnych guzów z komórek warstwy ziarnistej jajnika dla wszystkich badanych dawek letrozolu. Zjawisko to powiązano z farmakologicznym działaniem leku – hamowaniem syntezy estrogenu, co może prowadzić do zwiększonego poziomu lutropiny w następstwie spadku stężenia estrogenów w krążeniu.⁹

Teratogenność i toksyczność dla zarodka i płodu

Letrozol wykazywał działanie toksyczne na zarodek i płód u ciężarnych samic szczura i królika po doustnym podaniu dawek istotnych klinicznie. W badaniach na szczurach, u samic których płody przeżyły, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania wad rozwojowych, w tym:

• Kopulastej głowy
• Zrośnięcia kręgów szyjnych
• Zrośnięcia trzonów kręgów

Warto zauważyć, że nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych u królików. Mechanizm powstawania tych wad rozwojowych nie jest jednoznacznie określony – może być to zarówno pośredni skutek właściwości farmakologicznych leku (zahamowanie biosyntezy estrogenów), jak i wynik bezpośredniego działania substancji czynnej.¹⁰

Znaczenie danych przedklinicznych dla stosowania u ludzi

Wszystkie obserwacje z badań przedklinicznych ograniczały się do efektów związanych z farmakologicznym mechanizmem działania letrozolu jako inhibitora aromatazy. W oparciu o dane z badań przeprowadzonych na modelach zwierzęcych można stwierdzić, że obserwowane efekty mają znaczenie w kontekście bezpiecznego stosowania leku Letrozole Eugia u ludzi, jednak nie stwierdzono innych działań, które mogłyby być istotne dla bezpieczeństwa terapii u pacjentów.¹¹