Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leflunomidu

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania leflunomidu opierają się na szeregu badań toksykologicznych, mutagennych, rakotwórczych oraz wpływu na rozrodczość, przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji o potencjalnych zagrożeniach związanych ze stosowaniem leku u ludzi.¹

Badania toksyczności ostrej i przewlekłej

Badania toksyczności ostrej leflunomidu prowadzono po podaniu doustnym i dootrzewnowym u myszy i szczurów. Natomiast ocenę toksyczności przewlekłej przeprowadzono w różnych modelach zwierzęcych: u myszy (3-miesięczne badanie), u szczurów (6-miesięczne badanie), u psów (6-miesięczne badanie) oraz u małp (1-miesięczne badanie).²

Narządy docelowe toksyczności

Na podstawie badań przedklinicznych zidentyfikowano główne narządy i układy narażone na toksyczne działanie leflunomidu. Należą do nich:³

• Szpik kostny – wykazano toksyczne działanie na komórki macierzyste szpiku
• Krew – obserwowano zmiany parametrów morfologicznych
• Układ pokarmowy – stwierdzono działanie toksyczne na przewód pokarmowy
• Skóra – odnotowano zmiany skórne
• Śledziona – zaobserwowano wpływ na strukturę i funkcję śledziony
• Grasica – wykazano wpływ na tkankę grasicy
• Węzły chłonne – stwierdzono zmiany w obrębie węzłów chłonnych

Hematologiczne skutki toksyczności

Głównymi skutkami toksycznego działania leflunomidu, wynikającymi z jego mechanizmu działania (hamowanie syntezy DNA), były zaburzenia hematologiczne obejmujące:⁴

• Niedokrwistość – zmniejszenie liczby erytrocytów lub ich nieprawidłowa budowa
• Leukopenia – obniżenie liczby leukocytów
• Trombocytopenia – zmniejszona liczba płytek krwi
• Zmiany szpiku kostnego – wpływ na funkcjonowanie i strukturę szpiku

U szczurów i psów zaobserwowano obecność ciałek Heinza i/lub ciałek Howell-Jolly’ego, co wskazuje na zaburzenia dojrzewania erytrocytów.⁵

Dodatkowe skutki toksyczne

Oprócz bezpośredniego wpływu na układ krwiotwórczy, obserwowano również inne efekty toksyczne. Odnotowano działanie toksyczne na:⁶

• Serce – zmiany w strukturze i funkcji mięśnia sercowego
• Wątrobę – zaburzenia funkcji hepatocytów
• Rogówkę – zmiany w strukturze rogówki
• Drogi oddechowe – zaburzenia w obrębie układu oddechowego

Wymienione skutki toksyczne prawdopodobnie wynikały z zakażeń wtórnych, będących następstwem immunosupresyjnego działania leflunomidu.⁷

Dawki toksyczne a dawki terapeutyczne

Istotnym aspektem oceny bezpieczeństwa jest fakt, że działanie toksyczne obserwowano u zwierząt otrzymujących dawki leflunomidu równoważne dawkom terapeutycznym stosowanym u ludzi. Oznacza to, że margines bezpieczeństwa pomiędzy dawką terapeutyczną a toksyczną jest stosunkowo wąski.⁸

Potencjał mutagenny

Badania nad potencjałem mutagennym leflunomidu nie wykazały, by substancja czynna wywoływała mutacje genetyczne. Jednakże, jeden z metabolitów leflunomidu – TFMA (4-trifluorometyloanilina), w badaniach in vitro powodował:⁹

• Uszkodzenia chromosomów – aberracje chromosomowe
• Mutacje punktowe – zmiany w pojedynczych nukleotydach

Należy jednak podkreślić, że brakuje wystarczających danych, aby jednoznacznie ocenić znaczenie kliniczne tych obserwacji i określić, czy działanie mutagenne metabolitu występuje również in vivo.¹⁰

Badania rakotwórczości

Potencjał rakotwórczy leflunomidu oceniano w badaniach długoterminowych u gryzoni. Wyniki różniły się w zależności od gatunku:¹¹

• Szczury – leflunomid nie wykazywał działania rakotwórczego
• Myszy – zaobserwowano:
  • U samców otrzymujących największe dawki – zwiększoną częstość występowania chłoniaka złośliwego, co prawdopodobnie wiąże się z immunosupresyjnym działaniem leku
  • U samic – zależne od dawki zwiększenie częstości występowania gruczolaka oskrzelikowo-pęcherzykowego oraz raka płuca

Znaczenie kliniczne wyników uzyskanych w badaniach rakotwórczości na myszach dla zastosowania leflunomidu u ludzi pozostaje niejasne i wymaga dalszych badań.¹²

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

Badania przedkliniczne dostarczyły następujących informacji dotyczących wpływu leflunomidu na rozrodczość:¹³

• Właściwości antygenowe – leflunomid badany na modelach zwierzęcych nie wykazywał właściwości antygenowych
• Embriotoksyczność i teratogenność – stosowany w dawkach terapeutycznych (odpowiadających dawkom u ludzi) wykazywał działanie:
  • Embriotoksyczne – szkodliwe dla rozwijającego się zarodka
  • Teratogenne – powodujące wady rozwojowe płodu
• Wpływ na narządy rozrodcze – wykazano niekorzystne działanie na męskie narządy rozrodcze
• Płodność – mimo wpływu na męskie narządy rozrodcze, płodność nie ulegała zmniejszeniu

Efekty embriotoksyczne i teratogenne zaobserwowano zarówno u szczurów, jak i królików, którym podawano leflunomid w dawkach z zakresu dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi.¹⁴