Właściwości farmakodynamiczne
Leflunomid Egis 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne leflunomidu

Leflunomid jest klasyfikowany jako selektywny lek immunosupresyjny, należący do grupy farmakoterapeutycznej o kodzie ATC: L04AA13. Jest to preparat przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby, charakteryzujący się właściwościami przeciwproliferacyjnymi¹.

Mechanizm działania

Mechanizm działania leflunomidu opiera się na aktywności jego metabolitu A771726, który powstaje w organizmie w wyniku szybkiej i prawie całkowitej przemiany in vivo. A771726 jest odpowiedzialny za działanie terapeutyczne leku poprzez hamowanie aktywności enzymu dehydrogenazy dihydroorotanu (DHODH) występującego u ludzi, co skutkuje właściwościami przeciwproliferacyjnymi².

Farmakologia przedkliniczna

Badania na zwierzęcych modelach zapalenia stawów i innych chorób autoimmunologicznych oraz przeszczepów wykazały, że leflunomid jest skuteczny, szczególnie gdy jest podawany w fazie uwrażliwienia. Lek wykazuje działanie immunomodulujące, immunosupresyjne, przeciwproliferacyjne oraz przeciwzapalne. Najlepsze działanie ochronne leflunomid wykazuje w zwierzęcych modelach chorób autoimmunologicznych, zwłaszcza gdy jest podawany we wczesnej fazie choroby³.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Reumatoidalne zapalenie stawów

Skuteczność leflunomidu w reumatoidalnym zapaleniu stawów została udowodniona w czterech kontrolowanych badaniach klinicznych, obejmujących jedno badanie fazy II i trzy badania fazy III⁴.

Randomizowane badanie fazy II (YU203) trwało 6 miesięcy i objęło 402 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów. W badaniu porównano różne dawki leflunomidu (5 mg, 10 mg, 25 mg/dobę) z placebo. Badania fazy III charakteryzowały się podawaniem dawki początkowej 100 mg leflunomidu przez 3 doby⁵.

Główne badania fazy III obejmowały:

• Badanie MN301 (358 pacjentów) – porównujące leflunomid (20 mg/dobę) z sulfasalazyną (2 g/dobę) i placebo przez 6 miesięcy, kontynuowane jako badanie MN303 bez placebo przez kolejne 6 miesięcy⁶.
• Badanie MN302 (999 pacjentów) – porównujące leflunomid (20 mg/dobę) z metotreksatem (7,5-15 mg/tydzień) przez 12 miesięcy, z nieobowiązkowym dodatkowym podawaniem kwasu foliowego (10% uczestników)⁷.
• Badanie US301 (482 pacjentów) – porównujące leflunomid (20 mg/dobę) z metotreksatem (7,5-15 mg/tydzień) i placebo przez 12 miesięcy, z obowiązkowym podawaniem folianów (1 mg dwa razy na dobę)⁸.

Wyniki badań wykazały, że leflunomid w dawce dobowej co najmniej 10 mg (10-25 mg w badaniu YU203, 20 mg w badaniach MN301 i US301) znacząco zmniejszał objawy przedmiotowe i podmiotowe reumatoidalnego zapalenia stawów w porównaniu z placebo⁹.

Wskaźniki odpowiedzi klinicznej

Wskaźniki odpowiedzi według kryteriów American College of Rheumatology (ACR) w poszczególnych badaniach przedstawiały się następująco:

W badaniu MN302 leflunomid był znacząco mniej skuteczny niż metotreksat, natomiast w badaniu US301 nie zaobserwowano istotnych różnic między leflunomidem a metotreksatem w głównych parametrach skuteczności. Nie stwierdzono również istotnych różnic między leflunomidem a sulfasalazyną (badanie MN301)¹⁰.

Działanie terapeutyczne leflunomidu było widoczne już po 1 miesiącu, stabilizowało się po 3-6 miesiącach i utrzymywało się przez cały okres leczenia¹¹.

Dawki podtrzymujące

W randomizowanym badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, porównującym skuteczność dwóch różnych dawek podtrzymujących leflunomidu (10 mg i 20 mg), wykazano, że dawka 20 mg/dobę zapewniała lepszą skuteczność terapeutyczną, natomiast dawka 10 mg/dobę charakteryzowała się lepszym profilem bezpieczeństwa¹².

Dawki nasycające

W randomizowanym badaniu po wprowadzeniu leflunomidu do obrotu oceniano współczynnik odpowiedzi klinicznej u pacjentów z wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, nieleczonych wcześniej lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARD). Badaniem objęto 121 pacjentów, którzy otrzymywali 20 mg lub 100 mg leflunomidu w dwóch równoległych grupach podczas wstępnej trzydniowej fazy podwójnie ślepej próby, a następnie przez trzy miesiące wszyscy przyjmowali dawkę podtrzymującą 20 mg/dobę. Nie zaobserwowano przewagi stosowania zwiększonej dawki nasycającej, natomiast odnotowano wyższą częstość działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego oraz wzrost aktywności enzymów wątrobowych w grupie otrzymującej dawkę nasycającą 100 mg¹³.

Artropatia łuszczycowa

Skuteczność leflunomidu w artropatii łuszczycowej została wykazana w jednym kontrolowanym, randomizowanym badaniu klinicznym 3LO1 z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmującym 188 pacjentów. Pacjenci otrzymywali leflunomid w dawce 20 mg/dobę przez 6 miesięcy¹⁴.

Leflunomid w dawce 20 mg/dobę wykazywał znamienne statystycznie zmniejszenie objawów zapalenia stawów w porównaniu z placebo. Według kryteriów PsARC (Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria – kryteria odpowiedzi na leczenie artropatii łuszczycowej) odsetek pozytywnych odpowiedzi po 6 miesiącach leczenia wynosił 59% w grupie leflunomidu i 29,7% w grupie placebo (p<0,0001). Jednakże wpływ leku na poprawę funkcji i zmniejszenie zmian skórnych był ograniczony<sup data-drug="Leflunomid Egis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Leflunomid w dawce 20 mg na dobę wykazywał w porównaniu z placebo znamienne statystycznie zmniejszenie objawów zapalenia stawów u pacjentów z artropatią łuszczycową: wg PsARC (ang. Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria – kryteria odpowiedzi na leczenie artropatii łuszczycowej,) reakcja na preparat podawany przez 6 miesięcy w grupie pacjentów otrzymujących leflunomid wynosiła 59%, a w grupie placebo 29,7% (p15.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo leflunomidu u dzieci i młodzieży z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA) oceniano w jednym wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną (metotreksat). Badaniem objęto 94 pacjentów (47 w każdym ramieniu) w wieku od 3 do 17 lat, z czynnym JRA z zajęciem wielu stawów, niezależnie od rodzaju początku choroby, którzy wcześniej nie przyjmowali metotreksatu ani leflunomidu¹⁶.

W badaniu dawka początkowa i podtrzymująca zostały ustalone w trzech kategoriach wagowych: 40 kg. Po 16 tygodniach leczenia obserwowano statystycznie znaczącą skuteczność terapii metotreksatem, definiowaną jako poprawę o co najmniej 30% (DOI ≥30%, p=0,02). U pacjentów efekt terapeutyczny utrzymywał się przez 48 tygodni<sup data-drug="Leflunomid Egis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu dawka początkowa i podtrzymująca zostały ustalone w trzech kategoriach wagowych 40 kg. Po 16 tygodniach leczenia obserwowano statystycznie znaczącą skuteczność terapii metotreksatem. Definicja poprawy (DOI) ≥30 % (p=0,02). U pacjentów działanie utrzymywało się przez 48 tygodni (patrz punkt 4.2).”>17.

Profil działań niepożądanych leflunomidu i metotreksatu wydawał się być podobny, jednak dawki stosowane u pacjentów z mniejszą masą ciała powodowały relatywnie mniejszą ekspozycję. Dostępne dane nie pozwalają na rekomendowanie skutecznej i bezpiecznej dawki dla tej grupy pacjentów¹⁸.