Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Leflunomid Egis może wchodzić w interakcje z wieloma grupami leków, co wymaga szczególnej uwagi ze strony personelu medycznego. Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u pacjentów dorosłych. Poniżej opisano najważniejsze udokumentowane interakcje leflunomidu oraz jego aktywnego metabolitu A771726.¹

Ogólne zasady bezpieczeństwa podczas stosowania leków łącznie z leflunomidem

Nasilenie działań niepożądanych może wystąpić, gdy produkty lecznicze o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym lub mielotoksycznym są stosowane krótko przed, jednocześnie lub po leczeniu leflunomidem, jeśli nie przestrzegano zalecanego okresu wymywania. Zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów wątrobowych i hematologicznych w początkowym okresie po zmianie leków.²

Interakcje z metotreksatem

Jednoczesne podawanie leflunomidu i metotreksatu wymaga szczególnej uwagi. W małym badaniu z udziałem 30 pacjentów otrzymujących jednocześnie leflunomid (10-20 mg/dobę) i metotreksat (10-25 mg/tydzień) zaobserwowano podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych. U 5 pacjentów wystąpiło 2-3 krotne podwyższenie, a u kolejnych 5 ponad 3-krotne podwyższenie tych parametrów. Chociaż u wszystkich pacjentów aktywność enzymów wątrobowych ostatecznie wróciła do normy, w części przypadków konieczne było odstawienie leflunomidu. Nie zaobserwowano natomiast interakcji farmakokinetycznych między tymi lekami u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów.³

Szczepienia podczas terapii leflunomidem

Ze względu na brak danych klinicznych o skuteczności i bezpieczeństwie szczepień podczas leczenia leflunomidem, nie zaleca się stosowania szczepionek zawierających żywe atenuowane szczepy drobnoustrojów. Planując takie szczepienie po zakończeniu leczenia leflunomidem należy uwzględnić długi okres półtrwania leku.⁴

Interakcje z warfaryną i pochodnymi kumaryny

Podczas jednoczesnego stosowania leflunomidu i warfaryny obserwowano interakcję farmakodynamiczną prowadzącą do podwyższenia czasu protrombinowego. W przypadku łącznego stosowania warfaryny lub innych przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny z leflunomidem, konieczna jest ścisła kontrola międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) oraz monitorowanie stanu klinicznego pacjenta. Podczas jednoczesnego podawania A771726 (aktywny metabolit leflunomidu) z warfaryną zaobserwowano 25% spadek szczytowego piku INR w porównaniu do warfaryny stosowanej w monoterapii.⁵

NLPZ i kortykosteroidy

W przypadku gdy pacjent przyjmuje już niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i/lub kortykosteroidy, można kontynuować ich podawanie po rozpoczęciu terapii leflunomidem.⁶

Wpływ innych produktów leczniczych na leflunomid

Cholestyramina i węgiel aktywny

Nie zaleca się stosowania cholestyraminy lub sproszkowanego węgla aktywnego u pacjentów leczonych leflunomidem. Substancje te powodują szybkie zmniejszenie stężenia aktywnego metabolitu A771726 w osoczu poprzez przerwanie krążenia jelitowo-wątrobowego i/lub usuwanie metabolitu ze światła przewodu pokarmowego.⁷

Inhibitory i induktory CYP450

Badania in vitro wskazują, że w metabolizmie leflunomidu uczestniczą izoenzymy cytochromu P450: CYP1A2, CYP2C19 oraz CYP3A4. Zaobserwowano następujące interakcje z modyfikatorami aktywności cytochromu P450:

• Cymetydyna (niespecyficzny słaby inhibitor cytochromu P-450) nie wykazała istotnego wpływu na ekspozycję na A771726 w badaniach in vivo.⁸
• Ryfampicyna (niespecyficzny induktor cytochromu P-450) podawana wielokrotnie przed pojedynczą dawką leflunomidu spowodowała zwiększenie stężenia A771726 o około 40%, przy czym pole pod krzywą stężenia (AUC) nie uległo znaczącej zmianie. Mechanizm tego zjawiska nie został w pełni wyjaśniony.⁹

Wpływ leflunomidu na inne produkty lecznicze

Doustne leki antykoncepcyjne

Badania z udziałem zdrowych ochotniczek, które jednocześnie przyjmowały leflunomid i trójfazowy preparat antykoncepcyjny zawierający 30 μg etynyloestradiolu, nie wykazały zmniejszenia skuteczności antykoncepcyjnej ani zmiany parametrów farmakokinetycznych A771726. Jednakże zaobserwowano, że wielokrotne dawki A771726 powodują wzrost średniego Cmax i AUC0-24 etynylestradiolu (odpowiednio 1,58- oraz 1,54-krotny) oraz Cmax i AUC0-24 lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33- oraz 1,41-krotny). Nie przewiduje się, aby ta interakcja wpływała negatywnie na skuteczność doustnych leków antykoncepcyjnych, jednak należy zwrócić uwagę na typ stosowanego preparatu antykoncepcyjnego.¹⁰

Wpływ na substraty CYP2C8 (repaglinid)

Wielokrotne dawki A771726 powodują istotny wzrost średniego Cmax oraz AUC repaglinidu (odpowiednio 1,7- oraz 2,4-krotny), co sugeruje, że A771726 jest inhibitorem CYP2C8 in vivo. Zaleca się monitorowanie pacjentów stosujących jednocześnie leki metabolizowane przez CYP2C8, takie jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub roziglitazon, gdyż może u nich dochodzić do zwiększonej ekspozycji na te leki.¹¹

Wpływ na substraty CYP1A2 (kofeina)

Wielokrotne dawki A771726 zmniejszały średnie Cmax oraz AUC kofeiny (substratu CYP1A2) o odpowiednio 18% oraz 55%, co sugeruje, że A771726 może działać jako słaby induktor CYP1A2 in vivo. Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna) powinny być stosowane z zachowaniem ostrożności podczas leczenia leflunomidem, gdyż może to prowadzić do obniżenia ich skuteczności terapeutycznej.¹²

Wpływ na substraty transportera anionów organicznych 3 (OAT3)

Wielokrotne dawki A771726 powodują wzrost średniego Cmax oraz AUC cefakloru (odpowiednio 1,43- oraz 1,54-krotny), co wskazuje, że A771726 jest inhibitorem OAT3 in vivo. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego podawania z substratami OAT3, takimi jak cefaklor, benzylopenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat oraz zydowudyna.¹³

Wpływ na substraty BCRP i/lub OATP1B1/B3

Wielokrotne dawki A771726 powodują znaczący wzrost średniego Cmax oraz AUC rosuwastatyny (odpowiednio 2,65- oraz 2,51-krotny). Pomimo tej zwiększonej ekspozycji na rosuwastatynę w osoczu, nie obserwowano widocznego wpływu na aktywność reduktazy HMG-CoA. Podczas jednoczesnego stosowania tych leków, dawka rosuwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg raz na dobę. Należy zachować szczególną ostrożność przy łącznym stosowaniu leflunomidu z substratami białka oporności raka piersi (BCRP) i/lub polipeptydów B1 i B3 transportujących aniony organiczne (OATP1B1/B3), w tym z:

• Substraty BCRP: metotreksat, topotekan, sulfasalazyna, daunorubicyna, doksorubicyna
• Substraty OATP: inhibitory reduktazy HMG-CoA (symwastatyna, atorwastatyna, prawastatyna), metotreksat, nateglinid, repaglinid, ryfampicyna

Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem objawów nadmiernej ekspozycji na te leki i w razie potrzeby rozważyć zmniejszenie ich dawki.¹⁴

Wpływ na warfarynę (substrat CYP2C9)

Wielokrotne dawki A771726 nie miały wpływu na farmakokinetykę S-warfaryny, co wskazuje, że A771726 nie jest inhibitorem ani induktorem CYP2C9. Jednakże, jak wspomniano wcześniej, podczas jednoczesnego podawania leflunomidu i warfaryny zaobserwowano interakcję farmakodynamiczną.¹⁵

Interakcje leflunomidu z alkoholem

Chociaż w oficjalnych dokumentach nie ma bezpośrednich informacji na temat interakcji leflunomidu z alkoholem, należy zachować szczególną ostrożność z kilku istotnych powodów:

• Zarówno leflunomid jak i alkohol mogą wykazywać działanie hepatotoksyczne, a ich jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby
• Spożywanie alkoholu może nasilać działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego występujące podczas leczenia leflunomidem
• Alkohol może potencjalnie wpływać na aktywność enzymów wątrobowych zaangażowanych w metabolizm leflunomidu
• U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (główne wskazanie do stosowania leflunomidu) spożywanie alkoholu może nasilać objawy choroby podstawowej

Z uwagi na potencjalne ryzyko wzajemnego nasilania hepatotoksyczności, zaleca się ograniczenie lub całkowite unikanie spożywania alkoholu podczas terapii leflunomidem. Pacjenci powinni być poinformowani o możliwym zwiększonym ryzyku wystąpienia działań niepożądanych podczas jednoczesnego stosowania alkoholu i leflunomidu.

Tabela interakcji leflunomidu z innymi produktami leczniczymi