Specjalne ostrzeżenia
Leflunomid Egis

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Leflunomid Egis

Leflunomid Egis, jako lek modyfikujący przebieg choroby (DMARD), wymaga szczególnej uwagi podczas stosowania ze względu na potencjalne działania niepożądane. Odpowiednie monitorowanie i przestrzeganie zaleceń dotyczących bezpieczeństwa ma kluczowe znaczenie dla minimalizacji ryzyka związanego z terapią.¹

Długi okres półtrwania metabolitu i procedura wymywania

Aktywny metabolit leflunomidu, A771726, charakteryzuje się długim biologicznym okresem półtrwania wynoszącym od 1 do 4 tygodni. Nawet po zakończeniu leczenia mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane, takie jak uszkodzenie wątroby, toksyczne działanie na układ krwiotwórczy czy reakcje alergiczne. W przypadku wystąpienia takich działań lub w sytuacji, gdy konieczne jest szybkie usunięcie metabolitu z organizmu, należy zastosować procedurę wymywania.²

Procedura wymywania polega na podawaniu:³

• 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę, lub
• 50 g sproszkowanego węgla aktywnego 4 razy na dobę

Całkowite usunięcie leku trwa zwykle 11 dni, przy czym czas ten może się różnić w zależności od stanu klinicznego pacjenta i wyników badań laboratoryjnych.

Hepatotoksyczność

Podczas leczenia leflunomidem raportowano rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, w tym przypadki śmiertelne. Większość z nich wystąpiła w pierwszych 6 miesiącach terapii, szczególnie gdy jednocześnie stosowano inne leki o działaniu hepatotoksycznym. Dlatego kluczowe znaczenie ma ścisłe przestrzeganie zaleceń dotyczących monitorowania pacjentów.⁴

Należy kontrolować aktywność AlAT (SGPT):⁵

• przed rozpoczęciem leczenia
• co 2 tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy terapii
• następnie co 8 tygodni

Postępowanie w przypadku podwyższonej aktywności AlAT:⁶

• Gdy aktywność AlAT jest 2-3 razy większa niż górna granica normy:
  • Rozważyć zmniejszenie dawki z 20 mg do 10 mg
  • Monitorować aktywność enzymów co tydzień
• Gdy aktywność AlAT utrzymuje się na poziomie 2 razy wyższym niż górna granica normy lub przekracza 3-krotnie górną granicę normy:
  • Przerwać podawanie leflunomidu
  • Rozpocząć procedurę wymywania
  • Kontynuować monitorowanie enzymów wątrobowych do normalizacji wyników

W trakcie leczenia leflunomidem pacjent nie powinien spożywać alkoholu ze względu na dodatkowe ryzyko uszkodzenia wątroby.⁷

Ze względu na fakt, że metabolit A771726 silnie wiąże się z białkami osocza, metabolizowany jest przez wątrobę i wydzielany z żółcią, u pacjentów z hipoproteinemią można oczekiwać podwyższonego stężenia metabolitu. Ciężka hipoproteinemia oraz zaburzenia czynności wątroby stanowią przeciwwskazanie do stosowania leku.⁸

Hematotoksyczność

Monitorowanie parametrów hematologicznych powinno odbywać się równolegle z kontrolą aktywności AlAT:⁹

• przed rozpoczęciem leczenia
• co 2 tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy
• następnie co 8 tygodni

Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń hematologicznych, do których należą:¹⁰

• Pacjenci z niedokrwistością, leukopenią i/lub trombocytopenią w wywiadzie
• Pacjenci z zaburzeniami czynności szpiku kostnego
• Pacjenci zagrożeni ryzykiem zahamowania czynności szpiku

W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, konieczne jest przerwanie podawania Leflunomidu Egis oraz wszelkich jednocześnie stosowanych leków o działaniu mielosupresyjnym, a także wdrożenie procedury wymywania.¹¹

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

Brak randomizowanych badań dotyczących jednoczesnego stosowania leflunomidu z następującymi lekami:¹²

• lekami przeciwmalarycznymi stosowanymi w chorobach reumatycznych (np. chlorochina, hydroksychlorochina)
• preparatami złota (doustnie lub domięśniowo)
• D-penicylaminą
• azatiopryną
• innymi lekami immunosupresyjnymi, w tym inhibitorami TNF-α (z wyjątkiem metotreksatu)

Ryzyko związane z takim leczeniem skojarzonym nie jest w pełni poznane, szczególnie w przypadku długotrwałej terapii. Nie zaleca się jednoczesnego podawania leflunomidu z innymi lekami z grupy DMARD ze względu na możliwość wystąpienia addytywnego lub synergistycznego działania toksycznego, zwłaszcza hepato- lub hematotoksycznego.¹³

Nie zaleca się również jednoczesnego podawania teriflunomidu z leflunomidem, ponieważ leflunomid jest związkiem macierzystym teriflunomidu.¹⁴

Zamiana na inny produkt leczniczy

Przy zamianie leflunomidu na inny lek z grupy DMARD (np. metotreksat) bez przeprowadzenia procedury wymywania, istnieje ryzyko wystąpienia działania addytywnego, nawet po długim czasie od zmiany leku. Jest to konsekwencją długiego okresu półtrwania metabolitu A771726.¹⁵

Podobnie, niedawne leczenie lekami o działaniu hepato- lub hematotoksycznym (np. metotreksat) może nasilać działania niepożądane. Przed rozpoczęciem terapii leflunomidem należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka i ściśle monitorować pacjenta w początkowym okresie po zmianie leku.¹⁶

Reakcje skórne

W przypadku wystąpienia wrzodziejącego zapalenia jamy ustnej należy przerwać leczenie leflunomidem.¹⁷

Opisywano bardzo rzadkie przypadki ciężkich reakcji skórnych u pacjentów leczonych leflunomidem, w tym:¹⁸

• zespół Stevensa-Johnsona
• toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka
• wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)

Jeśli wystąpią zmiany skórne lub na błonach śluzowych sugerujące ryzyko rozwoju powyższych ciężkich reakcji, należy przerwać podawanie Leflunomidu Egis oraz wszystkich potencjalnie powiązanych leków i natychmiast wdrożyć procedurę wymywania. W takich przypadkach istotna jest całkowita eliminacja leku z organizmu, a ponowne podanie leflunomidu jest przeciwwskazane.¹⁹

Po zastosowaniu leflunomidu odnotowano również przypadki łuszczycy krostkowej oraz nasilenia istniejącej łuszczycy. W takich sytuacjach należy rozważyć przerwanie leczenia, uwzględniając nasilenie choroby pacjenta.²⁰

U pacjentów leczonych leflunomidem mogą wystąpić owrzodzenia skóry. Jeśli podejrzewa się związek owrzodzeń z przyjmowaniem leku lub jeśli owrzodzenia utrzymują się pomimo odpowiedniej terapii, należy rozważyć przerwanie leczenia i procedurę wymywania. Decyzja o wznowieniu terapii po wystąpieniu owrzodzeń powinna opierać się na ocenie klinicznej prawidłowości gojenia się ran.²¹

Zakażenia

Leflunomid, podobnie jak inne leki immunosupresyjne, może zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne. Infekcje mogą mieć ciężki przebieg i wymagać wczesnego oraz intensywnego leczenia. W przypadku ciężkiego, niepoddającego się leczeniu zakażenia, może być konieczne przerwanie terapii leflunomidem i zastosowanie procedury wymywania.²²

Odnotowano rzadkie przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) u pacjentów stosujących leflunomid jednocześnie z innymi lekami immunosupresyjnymi.²³

Przed rozpoczęciem leczenia, wszyscy pacjenci powinni być ocenieni pod kątem aktywnej i nieaktywnej („utajonej”) gruźlicy, zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Ocena ta może obejmować:²⁴

• wywiad medyczny
• informacje o możliwym wcześniejszym kontakcie z gruźlicą
• odpowiednie badania przesiewowe:
  • badanie radiologiczne klatki piersiowej
  • próba tuberkulinowa
  • test uwalniania interferonu-gamma

Należy pamiętać o ryzyku wystąpienia fałszywie ujemnych wyników próby tuberkulinowej, szczególnie u pacjentów ciężko chorych lub z obniżoną odpornością. Pacjenci z gruźlicą w wywiadzie powinni być dokładnie monitorowani ze względu na ryzyko reaktywacji infekcji.

Reakcje dotyczące układu oddechowego

Podczas leczenia leflunomidem raportowano występowanie śródmiąższowych chorób płuc, a także rzadko przypadki nadciśnienia płucnego. Ryzyko może być zwiększone u pacjentów z śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie. Śródmiąższowe choroby płuc, które mogą się rozwinąć w trakcie terapii, stanowią potencjalne zagrożenie życia.²⁵

Pojawienie się objawów ze strony układu oddechowego, takich jak kaszel i duszność, może stanowić wskazanie do przerwania leczenia i wdrożenia odpowiedniego postępowania diagnostycznego.

Neuropatia obwodowa

U pacjentów przyjmujących Leflunomid Egis odnotowano przypadki neuropatii obwodowej. U większości pacjentów objawy ustąpiły po zaprzestaniu leczenia, jednak obserwowano znaczną zmienność w przebiegu – u niektórych pacjentów objawy ustępowały całkowicie, a u innych były trwałe.²⁶

Czynniki zwiększające ryzyko neuropatii obwodowej obejmują:²⁷

• wiek powyżej 60 lat
• jednoczesne przyjmowanie leków neurotoksycznych
• cukrzyca

Jeśli u pacjenta przyjmującego Leflunomid Egis rozwija się neuropatia obwodowa, należy rozważyć przerwanie leczenia i przeprowadzenie procedury wymywania.

Zapalenie okrężnicy

U pacjentów leczonych leflunomidem zgłaszano przypadki zapalenia okrężnicy, w tym mikroskopowego zapalenia okrężnicy. U pacjentów leczonych leflunomidem z niewyjaśnioną, przewlekłą biegunką należy przeprowadzić odpowiednie procedury diagnostyczne.²⁸

Ciśnienie krwi

Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy kontrolować ciśnienie krwi, monitorowanie należy także kontynuować w trakcie terapii.²⁹

Prokreacja (zalecenia dla mężczyzn)

Mężczyźni powinni być świadomi możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy toksycznego działania leflunomidu na płód. Dlatego w trakcie leczenia również mężczyźni powinni stosować skuteczną antykoncepcję.³⁰

Brak jest dokładnych danych o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy toksycznego działania na płód. W celu zminimalizowania ryzyka, mężczyzna planujący ojcostwo powinien:³¹

• przerwać przyjmowanie leflunomidu
• przez co najmniej 11 dni przyjmować:
  • 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę, lub
  • 50 g sproszkowanego węgla aktywnego 4 razy na dobę

W obu przypadkach należy oznaczyć stężenie A771726 w osoczu po raz pierwszy, a następnie powtórzyć oznaczenie po upływie co najmniej 14 dni. Jeżeli w obu oznaczeniach stężenie jest mniejsze niż 0,02 mg/l i utrzymuje się poniżej tej wartości przez co najmniej 3 miesiące, ryzyko toksycznego działania na płód jest bardzo małe.³²

Zakłócenia w określaniu stężenia jonów wapniowych

Podczas leczenia leflunomidem i/lub teryflunomidem (aktywny metabolit leflunomidu), wyniki pomiaru stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zmniejszone, w zależności od rodzaju wykorzystywanego analizatora (np. analizator gazometryczny). Dlatego u pacjentów leczonych leflunomidem należy kwestionować wiarygodność zaobserwowanego zmniejszonego stężenia jonów wapniowych.³³

W przypadku wątpliwości co do wyników pomiarów zaleca się określenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin.³⁴

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Leflunomid Egis zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³⁵