Właściwości farmakokinetyczne leflunomidu

Leflunomid, substancja czynna preparatu Leflunomid Egis, charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym, który warunkuje jego działanie terapeutyczne w leczeniu chorób reumatologicznych. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem jego metabolizmu, dystrybucji oraz procesów eliminacji z organizmu.¹

Biotransformacja leflunomidu

Leflunomid podlega szybkiej konwersji do aktywnego metabolitu A771726 podczas metabolizmu pierwszego przejścia, który zachodzi głównie w ścianie jelit i wątrobie. Proces ten polega na otwarciu pierścienia cząsteczki wyjściowej. W badaniach klinicznych z wykorzystaniem znakowanego izotopowo 14C-leflunomidu zazwyczaj nie wykrywano w osoczu, moczu czy kale niezmienionej postaci leku. Jedynie w niektórych badaniach wykrywano niezmieniony leflunomid w osoczu, jednak w stężeniach bardzo niskich, rzędu ng/ml. A771726 jest głównym wykrywalnym metabolitem i to on odpowiada za całość działania farmakologicznego in vivo leflunomidu.²

Proces biotransformacji leflunomidu do A771726, a także dalszy metabolizm tego związku, nie jest kontrolowany przez pojedynczy enzym, lecz odbywa się zarówno w mikrosomach, jak i cytoplazmie komórek. Badania interakcji z cymetydyną (niespecyficzny inhibitor cytochromu P-450) oraz ryfampicyną (niespecyficzny aktywator cytochromu P-450) wskazują, że enzymy CYP jedynie w niewielkim stopniu uczestniczą w metabolizmie leflunomidu in vivo.³

Wchłanianie

Badania z użyciem leflunomidu znakowanego izotopem 14C wykazały, że lek jest bardzo dobrze wchłaniany z przewodu pokarmowego – co najmniej 82-95% podanej dawki ulega absorpcji. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia metabolitu A771726 w osoczu jest zmienny i po podaniu pojedynczej dawki leku może wynosić od 1 do 24 godzin. Istotną informacją z punktu widzenia klinicznego jest fakt, że leflunomid można podawać podczas posiłków, ponieważ stopień wchłaniania jest porównywalny zarówno po podaniu na czczo, jak i po jedzeniu.⁴

Ze względu na wyjątkowo długi biologiczny okres półtrwania A771726, wynoszący około 2 tygodnie, w badaniach klinicznych stosowano dawkę nasycającą 100 mg leflunomidu przez 3 doby. Takie postępowanie umożliwiało szybkie osiągnięcie stanu równowagi metabolitu w osoczu. Szacuje się, że bez zastosowania dawki nasycającej, stałe stężenie metabolitu w osoczu byłoby osiągane dopiero po około 2 miesiącach regularnego podawania leku.⁵

Parametry kinetyczne i zależność dawka-odpowiedź

W badaniach klinicznych prowadzonych u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, w których stosowano wielokrotne dawki leflunomidu, parametry farmakokinetyczne metabolitu A771726 wykazywały liniowość w zakresie dawek 5-25 mg. Co istotne, stwierdzono wyraźną zależność między wynikiem klinicznym a stężeniem metabolitu A771726 w osoczu oraz podaną dawką dobową leflunomidu. Po podawaniu dawek rzędu 20 mg/dobę, średnie stężenie A771726 w osoczu w stanie równowagi wynosiło około 35 µg/ml. W stanie równowagi stężenie metabolitu w osoczu kumulowało się około 33-35 razy w porównaniu do podania dawki pojedynczej.⁶

Dystrybucja

Aktywny metabolit leflunomidu – A771726 – charakteryzuje się intensywnym wiązaniem z białkami osocza, szczególnie z albuminami. Wolna frakcja metabolitu A771726 wynosi jedynie około 0,62%. Wiązanie A771726 z białkami przebiega liniowo w zakresie dawek stosowanych terapeutycznie. Należy jednak zaznaczyć, że u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub przewlekłą niewydolnością nerek obserwowano zmniejszone i bardziej zróżnicowane wiązanie A771726 z białkami osocza.⁷

Interakcje na poziomie wiązania z białkami

Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza, A771726 może potencjalnie wypierać z tych połączeń inne leki, co może prowadzić do istotnych klinicznie interakcji. W badaniach in vitro dotyczących wiązania z białkami osocza nie wykazano jednak interakcji z warfaryną w stężeniach stosowanych klinicznie. Podobne badania wykazały, że ibuprofen i diklofenak nie wypierają A771726 z połączeń z białkami. Natomiast w obecności tolbutamidu obserwowano 2-3 krotne zwiększenie wolnej frakcji A771726.⁸

Z drugiej strony, sam metabolit A771726 ma zdolność wypierania innych leków z połączeń z białkami. Dotyczy to ibuprofenu, diklofenaku i tolbutamidu, przy czym wolne frakcje tych produktów leczniczych zwiększają się jedynie o 10-50%. Dotychczas brak danych wskazujących na kliniczne znaczenie tych oddziaływań.⁹

Mała pozorna objętość dystrybucji A771726, wynosząca około 11 litrów, koreluje ze znacznym stopniem wiązania tego metabolitu z białkami. Nie stwierdzono preferencyjnego wychwytu metabolitu przez erytrocyty.¹⁰

Eliminacja

Eliminacja aktywnego metabolitu A771726 z organizmu jest procesem powolnym. Charakteryzuje się wartością klirensu wynoszącą około 31 ml/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów wynosi w przybliżeniu 2 tygodnie, co ma istotne znaczenie kliniczne przy planowaniu terapii i ocenie potencjalnych działań niepożądanych.¹¹

Po podaniu dawki leflunomidu znakowanego izotopowo, radioaktywność była wydalana równomiernie zarówno w kale (prawdopodobnie poprzez wydzielanie z żółcią), jak i w moczu. Metabolit A771726 można było wykryć w moczu i kale nawet po 36 dniach od podania pojedynczej dawki leku, co potwierdza długi okres półtrwania w fazie eliminacji.¹²

Metabolity wykrywane w wydalinach

Główne metabolity wykrywane w moczu to glukuronidowe produkty pochodne leflunomidu (oznaczane w próbkach pobieranych w okresie od 0 do 24 godzin) oraz pochodne A771726. Natomiast głównym metabolitem wydalanym z kałem jest niezmieniony A771726.¹³

Procedury przyspieszające eliminację

Ze względu na długi okres półtrwania A771726, w sytuacjach klinicznych wymagających szybkiego usunięcia metabolitu z organizmu (np. przy ciężkich działaniach niepożądanych, planowanej ciąży) stosuje się specjalne procedury przyspieszające eliminację. Wykazano, że podanie doustne zawiesiny węgla aktywnego lub cholestyraminy prowadzi do szybkiego i znacznego zwiększenia wydalania A771726 oraz zmniejszenia jego stężenia w osoczu. Mechanizm działania tych substancji polega prawdopodobnie na usuwaniu metabolitu z przewodu pokarmowego i/lub przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego.¹⁴

Właściwości farmakokinetyczne w populacjach specjalnych

Zaburzenia czynności nerek

W badaniach przeprowadzonych u pacjentów z niewydolnością nerek obserwowano zróżnicowany wpływ dysfunkcji tego narządu na farmakokinetykę leflunomidu. W badaniu, w którym podawano pojedynczą dawkę 100 mg leflunomidu trzem chorym poddawanym hemodializie i trzem chorym poddawanym dializie otrzewnowej (CAPD), stwierdzono, że farmakokinetyka A771726 u pacjentów poddawanych CAPD była podobna jak u zdrowych ochotników. Natomiast u pacjentów hemodializowanych zaobserwowano szybszą eliminację A771726, ale nie było to spowodowane usuwaniem produktu leczniczego podczas dializy.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

Brak jest szczegółowych danych dotyczących farmakokinetyki leflunomidu u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby. Należy jednak pamiętać, że aktywny metabolit A771726 w znacznym stopniu wiąże się z białkami, ulega metabolizmowi w wątrobie, a następnie jest wydalany z żółcią. Wszystkie te procesy mogą być istotnie zaburzone w przypadku dysfunkcji wątroby, co może wpływać na skuteczność i bezpieczeństwo terapii leflunomidem w tej grupie pacjentów.¹⁶

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne A771726 po podaniu leflunomidu oceniano również w populacji pediatrycznej. Badania przeprowadzono w grupie 73 dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA – ang. Juvenile Rheumatoid Arthiris) z zajęciem wielu stawów, w wieku od 3 do 17 lat. Analiza parametrów farmakokinetycznych w tej populacji wykazała zmniejszoną ekspozycję układową (mierzoną jako Css) na związek A771726 wśród dzieci o masie ciała ≤ 40 kg w porównaniu z dorosłymi pacjentami z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Obserwacja ta ma znaczenie kliniczne przy ustalaniu dawkowania u pacjentów pediatrycznych.¹⁷

Osoby w podeszłym wieku

Dane dotyczące parametrów farmakokinetycznych leflunomidu u osób w podeszłym wieku (>65 lat) są ograniczone. Z dostępnych informacji wynika jednak, że wartości tych parametrów są zbliżone do wartości obserwowanych u osób dorosłych w młodszym wieku. Nie ma zatem konieczności szczególnej modyfikacji dawkowania u pacjentów geriatrycznych wyłącznie z powodu wieku.^{65 lat), wiadomo jednak, że wartości tych parametrów są zbliżone do wartości u osób dorosłych w młodszym wieku.”>18}