Właściwości farmakokinetyczne lanzoprazolu

Lanzoprazol, substancja czynna produktu Lanzul, jest mieszaniną racemiczną dwóch aktywnych enancjomerów, które ulegają biotransformacji do postaci aktywnej w kwaśnym środowisku komórek okładzinowych. Ze względu na szybki rozkład pod wpływem kwasu solnego, lek podawany jest doustnie w postaci powlekanych produktów dojelitowych, co zapewnia jego skuteczne działanie terapeutyczne.¹

Wchłanianie i dystrybucja

Dostępność biologiczna lanzoprazolu po podaniu pojedynczej dawki jest znacząca i wynosi 80-90%. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest stosunkowo szybko – w ciągu 1,5-2 godzin od podania. Należy zwrócić uwagę, że pokarm wywiera istotny wpływ na parametry farmakokinetyczne leku, spowalniając tempo jego wchłaniania oraz zmniejszając dostępność biologiczną o około 50%. Lanzoprazol charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, sięgającym 97%.²

Przeprowadzone badania wykazały bioekwiwalencję różnych form podania leku. Wartość AUC (pole pod krzywą stężenia) peletek po otwarciu kapsułek jest równoważna z AUC kapsułek przyjmowanych w całości, pod warunkiem odpowiedniego podania. Równoważność występuje, gdy peletki przed podaniem są:

• zawieszone w niewielkiej ilości soku pomarańczowego, jabłkowego lub pomidorowego³
• wymieszane z łyżką stołową musu jabłkowego lub brzoskwiniowego⁴
• posypane na łyżkę stołową jogurtu, puddingu bądź twarożku⁵

Wykazano również równoważność AUC w przypadku peletek zawieszonych w soku jabłkowym przy podaniu przez sondę do żołądka, co ma istotne znaczenie w praktyce klinicznej u pacjentów z trudnościami w połykaniu.⁶

Metabolizm i eliminacja

Lanzoprazol podlega intensywnym procesom biotransformacji w wątrobie, a powstałe metabolity są wydalane dwoma głównymi drogami – poprzez wątrobę oraz nerki. W procesie metabolizmu leku kluczową rolę odgrywają enzymy cytochromu P450, przy czym głównym izoenzymem uczestniczącym w tych przemianach jest CYP2C19, a w mniejszym stopniu izoenzym CYP3A4.⁷

U osób zdrowych okres półtrwania lanzoprazolu w fazie eliminacji z osocza wynosi 1-2 godziny, zarówno po podaniu jednorazowym, jak i wielokrotnym. Nie zaobserwowano kumulacji leku u zdrowych pacjentów podczas leczenia dawkami wielokrotnymi, co stanowi korzystny profil bezpieczeństwa.⁸

W osoczu pacjentów zidentyfikowano metabolity lanzoprazolu: sulfon, siarczek oraz pochodne 5-hydroksylowe. Metabolity te wykazują śladowe działanie przeciwwydzielnicze lub nie wykazują go wcale, co sugeruje, że główny efekt terapeutyczny związany jest z niezmienioną cząsteczką leku.⁹

Badania z zastosowaniem lanzoprazolu znakowanego izotopem 14C dostarczyły precyzyjnych informacji o drogach eliminacji leku. Około 1/3 podanej radioaktywnej dawki jest wydalana przez nerki (z moczem), natomiast 2/3 dawki jest eliminowane z kałem, co wskazuje na istotny udział wydzielania wątrobowo-żółciowego w procesie eliminacji leku.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych lanzoprazolu. Klirens leku ulega zmniejszeniu, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji o około 50-100%. Mimo tych zmian, maksymalne stężenie leku w osoczu nie ulega zwiększeniu, co może świadczyć o zmianie głównie w zakresie eliminacji, a nie wchłaniania leku.¹¹

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka lanzoprazolu w populacji pediatrycznej była przedmiotem kilku badań, które dostarczyły istotnych informacji dotyczących stosowania leku w tej grupie wiekowej. W badaniach u dzieci i młodzieży w wieku 1-17 lat stosowano dawkowanie uzależnione od masy ciała:

• 15 mg – dla dzieci o masie ciała poniżej 30 kg¹²
• 30 mg – dla dzieci o masie ciała powyżej 30 kg¹³

Przy takim schemacie dawkowania wartości ekspozycji ogólnoustrojowej były porównywalne z wartościami obserwowanymi u osób dorosłych.¹⁴

W innym badaniu stosowano alternatywny sposób dawkowania oparty na powierzchni ciała lub masie ciała:

• 17 mg/m² powierzchni ciała¹⁵
• 1 mg/kg masy ciała¹⁶

Te dawki również powodowały ogólnoustrojową ekspozycję porównywalną z ekspozycją u dorosłych, ale dotyczyło to dzieci w wieku od 2-3 miesięcy do 1 roku życia.¹⁷

U najmłodszych niemowląt, poniżej 2-3 miesiąca życia, obserwowano większą ekspozycję ogólnoustrojową na lanzoprazol niż u osób dorosłych, nawet przy zastosowaniu niższych dawek. Dotyczyło to zarówno dawki 1,0 mg/kg masy ciała, jak i dawki zmniejszonej do 0,5 mg/kg masy ciała.¹⁸ Ta różnica wynika prawdopodobnie z niedojrzałości układów enzymatycznych odpowiedzialnych za metabolizm leku u najmłodszych pacjentów.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce lanzoprazolu. Ekspozycja ogólnoustrojowa na lek wzrasta:

• dwukrotnie – u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby¹⁹
• znacznie wyraźniej – u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby²⁰

Wzrost ekspozycji wynika z upośledzonego metabolizmu leku w wątrobie i może wymagać modyfikacji dawkowania w tej grupie pacjentów.

Polimorfizm genetyczny CYP2C19

Izoenzym CYP2C19, główny enzym odpowiedzialny za metabolizm lanzoprazolu, wykazuje polimorfizm genetyczny, co prowadzi do istotnych różnic międzyosobniczych w farmakokinetyce leku. W populacji występują osoby słabo metabolizujące (poor metabolisers, PMs), które stanowią około 2-6% ogólnej populacji. Są to homozygoty ze zmutowanym allelem CYP2C19, u których występuje niedobór aktywnego enzymu CYP2C19.²¹

W konsekwencji niedoboru enzymatycznego, u tych osób obserwuje się wolniejsze tempo metabolizmu lanzoprazolu, co przekłada się na kilkakrotnie większą ogólnoustrojową ekspozycję na lek w porównaniu z osobami wykazującymi intensywny metabolizm (extensive metabolisers, EMs).²² Ten genetycznie uwarunkowany fakt może mieć implikacje kliniczne w postaci zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych przy stosowaniu standardowych dawek leku u osób z fenotypem PM.