Właściwości farmakodynamiczne lakozamidu

Lakozamid, substancja czynna produktu leczniczego Lacosamide Neuraxpharm, należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe (kod ATC: N03AX18). Jest to funkcjonalizowany aminokwas o wzorze chemicznym R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid, wykazujący działanie przeciwdrgawkowe w różnych modelach padaczki.¹

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego lakozamidu nie został w pełni poznany. Badania elektrofizjologiczne in vitro wykazały, że lakozamid wybiórczo nasila powolną inaktywację napięciowo-zależnych kanałów sodowych, co prowadzi do stabilizacji nadmiernie pobudliwych neuronalnych błon komórkowych. Działanie to stanowi podstawę efektu przeciwdrgawkowego.²

Działania farmakodynamiczne

W badaniach przedklinicznych wykazano, że lakozamid ma działanie przeciwdrgawkowe w wielu zwierzęcych modelach napadów częściowych i pierwotnie uogólnionych oraz opóźnionego rozwoju procesu kindlingu. Co istotne, w eksperymentach nieklinicznych lakozamid stosowany w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, takimi jak lewetyracetam, karbamazepina, fenytoina, walproinian sodu, lamotrygina, topiramat czy gabapentyna, wykazywał działanie synergistyczne lub addytywne w efekcie przeciwdrgawkowym.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania (napady częściowe)

Skuteczność u dorosłych

Monoterapia: Skuteczność lakozamidu w monoterapii została potwierdzona w badaniu porównawczym z karbamazepiną CR, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, którego celem było wykazanie co najmniej równoważnej skuteczności (non-inferiority). Badanie objęło 886 pacjentów w wieku co najmniej 16 lat z nowo rozpoznaną lub niedawno zdiagnozowaną padaczką. U wszystkich pacjentów występowały niesprowokowane napady padaczkowe częściowe lub częściowe wtórnie uogólnione. Dawkowanie uzależnione było od odpowiedzi na leczenie i mieściło się w przedziale 200–600 mg/dobę dla lakozamidu, co porównywano z dawką 400–1200 mg/dobę karbamazepiny CR. Czas trwania leczenia wynosił maksymalnie 121 tygodni.⁴

Skuteczność lakozamidu w monoterapii wykazano na podstawie częstości przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych. Analiza z wykorzystaniem estymatora czasu przeżycia Kaplana-Meiera wykazała, że w okresie 6 miesięcy uwolnienie od napadów osiągnęło 89,8% pacjentów leczonych lakozamidem oraz 91,1% otrzymujących karbamazepinę CR (skorygowana różnica bezwzględna: -1,3%, 95% CI: -5,5; 2,8). W okresie 12 miesięcy częstość ta wyniosła 77,8% dla lakozamidu i 82,7% dla karbamazepiny CR.⁵

Warto podkreślić, że u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat (62 pacjentów w grupie lakozamidu i 57 w grupie karbamazepiny CR) częstość uwolnienia od napadów w okresie 6 miesięcy była podobna w obu grupach terapeutycznych i zbliżona do wyników obserwowanych w populacji ogólnej. U osób starszych stosowano głównie dawkę podtrzymującą lakozamidu 200 mg/dobę (88,7% pacjentów), rzadziej 400 mg/dobę (9,7%), a tylko u jednego pacjenta (1,6%) dawkę przekraczającą 400 mg/dobę.⁶

Zmiana leczenia na monoterapię: Skuteczność i bezpieczeństwo lakozamidu po zmianie leczenia na monoterapię oceniono w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, wykorzystującym historyczną grupę kontrolną. Badanie objęło 425 pacjentów w wieku 16-70 lat z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi, którzy przyjmowali stałe dawki jednego lub dwóch przeciwpadaczkowych produktów leczniczych. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej lakozamid w dawce 400 mg lub 300 mg na dobę (w stosunku 3:1). U 71,5% pacjentów otrzymujących 400 mg/dobę i 70,7% otrzymujących 300 mg/dobę udało się zakończyć odstawianie dotychczasowych leków przeciwpadaczkowych i kontynuować monoterapię lakozamidem przez 57-105 dni (mediana 71 dni).⁷

Terapia wspomagająca: Skuteczność lakozamidu jako leczenia uzupełniającego w zalecanych dawkach (200 mg/dobę, 400 mg/dobę) została potwierdzona w trzech wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych trwających 12 tygodni. Badania objęły 1308 pacjentów z napadami częściowymi, u których średni czas trwania padaczki wynosił 23 lata. Wykazano również skuteczność lakozamidu w dawce 600 mg/dobę, jednak nie była ona wyższa niż w przypadku dawki 400 mg/dobę, a pacjenci gorzej tolerowali tę dawkę ze względu na działania niepożądane ze strony OUN i przewodu pokarmowego. Z tego powodu maksymalną zalecaną dawką jest 400 mg/dobę.⁸

Ogólny odsetek pacjentów, u których uzyskano 50% zmniejszenie częstości napadów, wynosił 23% dla placebo, 34% dla lakozamidu w dawce 200 mg/dobę i 40% dla lakozamidu w dawce 400 mg/dobę. Wykazano również bezpieczeństwo stosowania pojedynczej dożylnej dawki nasycającej lakozamidu w badaniu wieloośrodkowym, oceniającym szybkie włączenie lakozamidu w pojedynczej dawce dożylnej (w tym 200 mg), a następnie po podaniu doustnym dawki (odpowiadającej dawce dożylnej) dwa razy na dobę.⁹

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Napady częściowe u dzieci w wieku od 2 lat mają taką samą patofizjologię i manifestację kliniczną jak u osób dorosłych. Dane dotyczące skuteczności lakozamidu u dzieci w wieku ≥2 lat ekstrapolowano z danych dotyczących młodzieży i dorosłych z napadami częściowymi, zakładając podobną odpowiedź na leczenie przy zastosowaniu odpowiedniego dawkowania u dzieci.¹⁰

Skuteczność lakozamidu u dzieci potwierdzono w podwójnie zaślepionym badaniu z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo. Badanie składało się z 8-tygodniowego okresu wstępnego, po którym następował 6-tygodniowy okres stopniowego zwiększania dawki. Kwalifikowano pacjentów leczonych w stałym schemacie 1-3 przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi, u których w okresie 4 tygodni przed badaniem przesiewowym wystąpiły co najmniej 2 częściowe napady drgawkowe, a faza bez napadów drgawkowych trwała krócej niż 21 dni w okresie 8 tygodni przed włączeniem do okresu wstępnego.¹¹

Leczenie rozpoczynano od dawki 2 mg/kg mc./dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 50 kg lub od 100 mg/dobę u pacjentów o masie ciała od 50 kg, w dwóch dawkach podzielonych. W okresie stopniowego zwiększania dawki, dawkę lakozamidu zwiększano co tydzień o 1-2 mg/kg mc./dobę (masa ciała <50 kg) lub o 50-100 mg/dobę (masa ciała ≥50 kg) do osiągnięcia docelowego zakresu dawek. Po osiągnięciu minimalnej docelowej dawki w ostatnich 3 dniach okresu zwiększania dawki, pacjenci byli kwalifikowani do 10-tygodniowego okresu leczenia podtrzymującego.¹²

Wyniki badania wykazały statystycznie istotne (p=0,0003) i klinicznie znaczące zmniejszenie częstości występowania napadów częściowych w ciągu 28 dni w grupie lakozamidu w porównaniu z grupą placebo. Zmniejszenie w porównaniu z placebo w analizie kowariancji wyniosło 31,72% (95% CI: 16,342-44,277). Ogólny odsetek pacjentów z co najmniej 50% zmniejszeniem częstości napadów częściowych wyniósł 52,9% w grupie lakozamidu i 33,3% w grupie placebo. Ocena jakości życia przy użyciu pediatrycznego kwestionariusza wykazała, że pacjenci w obu grupach mieli podobną i stabilną jakość życia związaną ze zdrowiem podczas całego okresu leczenia.¹³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania (napady toniczno-kloniczne pierwotnie uogólnione)

Skuteczność lakozamidu jako leczenia wspomagającego u pacjentów w wieku od czterech lat z uogólnioną padaczką idiopatyczną z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi (PGTCS) została potwierdzona w 24-tygodniowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu wieloośrodkowym. Badanie obejmowało 12-tygodniowy wyjściowy okres historyczny, 4-tygodniowy wyjściowy okres prospektywny i 24-tygodniowy okres leczenia (w tym 6-tygodniowy okres dostosowywania dawki i 18-tygodniowy okres leczenia podtrzymującego).¹⁴

Do badania włączono pacjentów przyjmujących stałą stabilną dawkę 1-3 leków przeciwpadaczkowych z przynajmniej trzema udokumentowanymi PGTCS podczas 16-tygodniowego połączonego okresu wyjściowego. Pacjentów randomizowano w stosunku 1:1 do grupy lakozamidu (n=118) lub placebo (n=121). W badaniu uczestniczyły także dzieci: 8 pacjentów w wieku od ≥4 do <12 lat i 16 pacjentów w wieku od ≥12 do <18 lat przyjmowało lakozamid, natomiast odpowiednio 9 i 16 pacjentów otrzymywało placebo.¹⁵

Dawki stosowane przez pacjentów zwiększano do osiągnięcia docelowej dawki w okresie leczenia podtrzymującego: 12 mg/kg/dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg, 8 mg/kg/dobę u pacjentów o masie ciała od 30 do mniej niż 50 kg, lub 400 mg/dobę u pacjentów o masie ciała 50 kg lub więcej.¹⁶

Wyniki skuteczności w leczeniu PGTCS

W przypadku grupy przyjmującej lakozamid mediana czasu do wystąpienia drugiego PGTCS nie mogła zostać oszacowana metodą Kaplana-Meiera, ponieważ u ponad 50% pacjentów nie wystąpił drugi PGTCS przed Dniem 166, co wskazuje na skuteczność leku w zapobieganiu nawrotom napadów.¹⁷

Wyniki w podgrupie pediatrycznej były zgodne z wynikami uzyskanymi w populacji ogólnej dla wszystkich punktów końcowych dotyczących skuteczności, co potwierdza skuteczność lakozamidu także u młodszych pacjentów z PGTCS.¹⁸