Właściwości farmakokinetyczne lakozamidu

Lakozamid jest lekiem przeciwpadaczkowym, którego właściwości farmakokinetyczne charakteryzują się przewidywalnością i niewielką zmiennością międzyosobniczą. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis procesów, jakim podlega lakozamid w organizmie ludzkim, od momentu podania do eliminacji.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym lakozamid charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem. Biodostępność leku w postaci tabletek po podaniu doustnym osiąga wartość zbliżoną do 100%. Stężenie maksymalne (Cmax) niezmienionego lakozamidu w osoczu pojawia się stosunkowo szybko, bo już po 0,5 do 4 godzin od momentu przyjęcia leku. Warto podkreślić, że tabletki i syrop doustny lakozamidu wykazują biorównoważność, co daje możliwość zamiennego stosowania tych postaci leku. Istotne jest również to, że pokarm nie wpływa na szybkość i stopień wchłaniania lakozamidu, co umożliwia przyjmowanie leku niezależnie od posiłków.¹

Dystrybucja

Objętość dystrybucji lakozamidu wynosi około 0,6 l/kg, co wskazuje na umiarkowany stopień dystrybucji leku w tkankach organizmu. Ważną cechą lakozamidu jest jego niski stopień wiązania z białkami osocza, wynoszący mniej niż 15%. Ta właściwość sprawia, że lek charakteryzuje się mniejszym ryzykiem interakcji wynikających z wypierania innych leków z wiązań białkowych.²

Metabolizm

Metabolizm lakozamidu nie został całkowicie scharakteryzowany, jednak znane są jego główne szlaki. Lek podlega biotransformacji, przy czym 95% podanej dawki wydalane jest z moczem w formie lakozamidu oraz jego metabolitów. Główne związki wydalane z moczem to niezmieniony lakozamid (stanowiący około 40% podanej dawki) oraz jego metabolit O-desmetylowy (mniej niż 30% dawki). Istotną część (około 20%) związków wykrywanych w moczu stanowi frakcja polarna, prawdopodobnie będąca pochodnymi seryny, która jednak w osoczu występuje w nieznacznych ilościach (0-2%). W moczu wykrywane są również niewielkie ilości innych metabolitów (0,5-2%).³

Badania in vitro wskazują, że enzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 mogą uczestniczyć w powstawaniu metabolitu O-desmetylowego, jednak badania in vivo nie potwierdziły dominującego udziału któregokolwiek z tych izoenzymów. Co istotne, nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na lakozamid między osobami intensywnie metabolizującymi (z aktywnym enzymem CYP2C19) a osobami słabo metabolizującymi (z nieaktywnym enzymem CYP2C19). Dodatkowo, badanie interakcji z omeprazolem (inhibitorem CYP2C19) nie wykazało istotnych klinicznie zmian stężenia lakozamidu w osoczu, co sugeruje, że znaczenie tego szlaku metabolicznego jest niewielkie.⁴

Główny metabolit lakozamidu, metabolit O-desmetylowy, stanowi około 15% stężenia lakozamidu w osoczu i nie ma znanego działania farmakologicznego, co jest istotną informacją z punktu widzenia klinicznego.⁵

Eliminacja

Eliminacja lakozamidu odbywa się głównie drogą nerkową oraz przez biotransformację. Badania z użyciem lakozamidu znakowanego radioizotopem wykazały, że po doustnym i dożylnym podaniu leku około 95% radioaktywności wykryto w moczu, a poniżej 0,5% w kale. Okres półtrwania lakozamidu w fazie eliminacji wynosi około 13 godzin, co pozwala na stosowanie leku dwa razy na dobę.⁶

Farmakokinetyka lakozamidu jest proporcjonalna do dawki i stabilna w czasie, z małą zmiennością między- i wewnątrzosobniczą. Po trzech dniach stosowania dawek dwa razy na dobę osiągany jest stan stacjonarny w osoczu, przy czym stężenie wzrasta ze współczynnikiem kumulacji wynoszącym około 2.⁷

Warto podkreślić, że stężenie lakozamidu w osoczu w stanie stacjonarnym po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 200 mg jest porównywalne do stężenia osiąganego po zastosowaniu doustnej dawki 100 mg dwa razy na dobę. Ta właściwość jest wykorzystywana przy inicjacji leczenia, gdy szybkie osiągnięcie stężenia terapeutycznego jest pożądane.⁸

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Różnice związane z płcią

Badania kliniczne wykazały, że płeć nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na stężenie lakozamidu w osoczu. Jest to istotna informacja, ponieważ oznacza, że modyfikacja dawkowania ze względu na płeć pacjenta nie jest wymagana.⁹

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zmiany w farmakokinetyce lakozamidu proporcjonalne do stopnia upośledzenia funkcji nerek. Wartość AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) dla lakozamidu zwiększała się o około 30% u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek oraz o 60% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializy, w porównaniu do zdrowych ochotników. Istotne jest, że wartość Cmax (maksymalne stężenie leku) nie ulegała zmianie.¹⁰

Hemodializa skutecznie usuwa lakozamid z osocza. Po 4-godzinnej sesji hemodializy wartość AUC lakozamidu zmniejsza się o około 50%, co uzasadnia zalecenie podania dodatkowej dawki leku po zabiegu hemodializy.¹¹

U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek obserwuje się kilkukrotny wzrost ekspozycji na metabolit O-desmetylowy. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy nie są poddawani hemodializom, stężenie tego metabolitu jest podwyższone i stale wzrasta w 24-godzinnym okresie obserwacji. Chociaż nie wykryto aktywności farmakologicznej tego metabolitu, nie wiadomo, czy zwiększona ekspozycja na niego u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek może przyczyniać się do wystąpienia działań niepożądanych.¹²

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugh) obserwuje się zwiększone stężenia lakozamidu w osoczu, z wzrostem wartości AUC o około 50% powyżej normy. Interesujący jest fakt, że większa ekspozycja na lek w tej grupie pacjentów częściowo wynika z towarzyszących zaburzeń czynności nerek. Oszacowano, że sam spadek klirensu pozanerkowego u tych pacjentów odpowiada za około 20% wzrostu wartości AUC lakozamidu.¹³

Należy zauważyć, że farmakokinetyka lakozamidu nie była oceniana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, co stanowi ograniczenie dostępnych danych w tej grupie pacjentów.¹⁴

Osoby w podeszłym wieku

W badaniu z udziałem osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat), w tym 4 pacjentów w wieku powyżej 75 lat, stwierdzono, że wartości AUC były wyższe niż u młodych mężczyzn o około 30% u starszych mężczyzn i o około 50% u starszych kobiet. Ta różnica jest częściowo związana z mniejszą masą ciała osób w podeszłym wieku. Po znormalizowaniu wyników względem masy ciała, różnica zmniejsza się do 26% u mężczyzn i 23% u kobiet, co wskazuje na umiarkowany wpływ wieku na farmakokinetykę lakozamidu.^{75 lat, wartości AUC były wyższe niż u młodych mężczyzn o odpowiednio około 30% i 50%. Jest to częściowo związane z mniejszą masą ciała. Porównanie tych wartości po znormalizowaniu masy ciała wykazało różnicę odpowiednio o 26% i 23%.”>15}

U osób w podeszłym wieku obserwuje się także większą zmienność ekspozycji na lek, a klirens nerkowy lakozamidu jest nieznacznie zmniejszony. Pomimo tych zmian, ogólnie nie ma konieczności zmniejszania dawki lakozamidu u pacjentów w podeszłym wieku, chyba że jest to wskazane z powodu pogorszenia czynności nerek.¹⁶

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny lakozamidu u dzieci został określony w oparciu o analizę farmakokinetyki populacyjnej wykorzystującą ograniczone dane dotyczące stężenia leku w osoczu. Dane te pochodziły z sześciu badań klinicznych z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo oraz pięciu badań otwartych, w których łącznie uczestniczyło 1655 pacjentów – zarówno dorosłych, jak i dzieci oraz młodzieży z padaczką w wieku od 1 miesiąca do 17 lat.¹⁷

Stosowany zakres dawek lakozamidu w tych badaniach wynosił od 2 do 17,8 mg/kg mc./dobę, podawane dwa razy na dobę, nie przekraczając 600 mg/dobę.¹⁸

Typowy klirens osoczowy lakozamidu u dzieci i młodzieży wzrasta wraz ze wzrostem masy ciała, co przedstawiono w powyższej tabeli. U dzieci o masie ciała 10 kg klirens wynosi 0,46 l/h, przy 20 kg – 0,81 l/h, przy 30 kg – 1,03 l/h, a przy 50 kg – 1,34 l/h. Dla porównania, u pacjentów dorosłych (o masie ciała 70 kg) klirens osoczowy wynosi 1,74 l/h.¹⁹

Analiza farmakokinetyki populacyjnej, przeprowadzona z wykorzystaniem ograniczonej liczby próbek pobranych w ramach badania dotyczącego pierwotnie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych (PGTCS), wykazała podobną ekspozycję na lakozamid u pacjentów z PGTCS i u pacjentów z napadami częściowymi. Wskazuje to na spójny profil farmakokinetyczny leku niezależnie od typu napadów padaczkowych.²⁰