Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania lakozamidu

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa lakozamidu dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku przeciwpadaczkowego. Należy zauważyć, że stężenia lakozamidu w osoczu osiągane podczas badań toksyczności były porównywalne lub tylko nieznacznie przekraczały stężenia obserwowane u pacjentów, co wskazuje na ograniczony margines bezpieczeństwa ekspozycji lub jego brak.¹

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W badaniach farmakologicznych bezpieczeństwa przeprowadzonych na znieczulonych psach, którym podawano lakozamid dożylnie, zaobserwowano przejściowe zaburzenia w układzie sercowo-naczyniowym. Do zmian tych należało wydłużenie odstępu PR i czasu trwania zespołu QRS oraz spadek ciśnienia tętniczego krwi. Efekty te były najprawdopodobniej wynikiem hamowania czynności serca przez lek. Co istotne, zmiany te pojawiały się przy stężeniach odpowiadających maksymalnej zalecanej dawce klinicznej.²

Bardziej szczegółowe badania na znieczulonych psach i małpach Cynomolgus, przy zastosowaniu dawek 15-60 mg/kg masy ciała, wykazały istotne zaburzenia przewodnictwa sercowego, takie jak:³

• Zmniejszenie przewodzenia przedsionkowego
• Osłabienie przewodzenia komorowego
• Blok przedsionkowo-komorowy
• Rozkojarzenie przedsionkowo-komorowe

Wpływ na wątrobę

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu lakozamidu szczurom zaobserwowano niewielkie, odwracalne zmiany w wątrobie. Zmiany te pojawiały się przy dawkach około trzykrotnie przewyższających ekspozycję kliniczną. Do stwierdzonych zmian należały:⁴

• Zwiększenie masy wątroby
• Przerost hepatocytów
• Podwyższone stężenia enzymów wątrobowych w surowicy
• Zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego
• Podwyższenie stężenia triglicerydów

Warto podkreślić, że poza przerostem hepatocytów nie stwierdzono innych zmian histopatologicznych w wątrobie.⁵

Toksyczność reprodukcyjna i wpływ na rozwój potomstwa

W badaniach oceniających potencjalny toksyczny wpływ lakozamidu na rozród i rozwój u gryzoni i królików nie stwierdzono działania teratogennego. Jednakże u szczurów zaobserwowano następujące efekty:⁶

• Zwiększenie liczby martwych urodzeń
• Wyższa śmiertelność potomstwa w okresie okołoporodowym
• Nieznaczne zmniejszenie liczebności żywego miotu
• Obniżenie masy ciała potomstwa

Efekty te obserwowano po podaniu dawek, które wykazywały toksyczność dla samic. Istotne jest, że narażenie układowe w tych badaniach było zbliżone do spodziewanego podczas ekspozycji klinicznej. Ze względu na toksyczność dla samic, nie było możliwe zbadanie wyższych poziomów ekspozycji u zwierząt, co sprawia, że dostępne dane są niewystarczające do pełnej charakterystyki potencjalnej toksyczności lakozamidu dla zarodka i płodu oraz jego działania teratogennego.⁷

Badania przeprowadzone na szczurach wykazały, że lakozamid i/lub jego metabolity łatwo przenikają przez barierę łożyskową, co ma istotne znaczenie dla oceny ryzyka stosowania leku u kobiet w ciąży.⁸

Toksyczność u młodych osobników

Badania bezpieczeństwa przeprowadzone na młodych szczurach i psach wykazały, że rodzaje toksyczności nie różniły się zasadniczo od tych obserwowanych u dorosłych zwierząt.⁹ Jednakże zaobserwowano pewne specyficzne efekty:

• U młodych szczurów: zmniejszenie masy ciała przy narażeniu układowym porównywalnym z oczekiwanym podczas ekspozycji klinicznej.¹⁰
• U młodych psów: przejściowe i zależne od dawki objawy kliniczne ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN), które zaczynały się pojawiać przy narażeniu układowym niższym niż oczekiwane podczas stosowania klinicznego.¹¹

Obserwacje te mogą mieć szczególne znaczenie przy rozważaniu stosowania lakozamidu u dzieci i młodzieży, wskazując na potencjalnie większą wrażliwość młodych organizmów na niektóre działania niepożądane leku.