Właściwości farmakokinetyczne etorykoksybu

Etorykoksyb, substancja czynna leku Kostarox, wykazuje charakterystyczne właściwości farmakokinetyczne, które determinują jego działanie farmakologiczne. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę poszczególnych procesów farmakokinetycznych, istotnych z punktu widzenia praktyki klinicznej.

Wchłanianie

Etorykoksyb charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym, a jego całkowita dostępność biologiczna wynosi około 100%. Po podaniu dawki 120 mg raz na dobę osobom dorosłym na czczo, w stanie stacjonarnym maksymalne stężenie w osoczu (średnia geometryczna Cmₐₓ=3,6 µg/ml) osiągane jest po około 1 godzinie od podania (Tmₐₓ). Średnia geometryczna pola pod krzywą (AUC₀₋₂₄h) wynosi 37,8 µg·h/ml. W zakresie dawek klinicznych etorykoksyb wykazuje farmakokinetykę liniową.¹

Podanie leku z posiłkiem, nawet bogatotłuszczowym, nie ma istotnego klinicznie wpływu na wchłanianie etorykoksybu, chociaż obserwuje się pewne zmiany farmakokinetyczne. Wartość Cmₐₓ ulega zmniejszeniu o 36%, a Tmₐₓ wydłuża się o 2 godziny. Należy podkreślić, że w badaniach klinicznych etorykoksyb podawano niezależnie od posiłków, a obserwowane zmiany parametrów farmakokinetycznych nie mają znaczenia klinicznego.²

Dystrybucja

Etorykoksyb wiąże się z białkami osocza w około 92% w zakresie stężeń od 0,05 μg/ml do 5 μg/ml. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vdss) wynosi u ludzi około 120 l, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek.³

Lek przenika przez łożysko u szczurów i królików oraz przez barierę krew-mózg u szczurów, co ma istotne znaczenie przy ocenie bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży i rozważaniu potencjalnych działań ogólnoustrojowych.⁴

Metabolizm

Etorykoksyb podlega intensywnemu metabolizmowi. Mniej niż 1% dawki wykrywane jest w moczu w postaci niezmienionej, co świadczy o znaczącym udziale metabolizmu w eliminacji leku. Główny szlak metaboliczny prowadzi do wytworzenia pochodnej 6′-hydroksymetylowej i jest katalizowany przez enzymy układu cytochromu P450.⁵

W metabolizmie leku in vivo uczestniczy głównie izoenzym CYP3A4. Badania in vitro wykazały również udział innych izoenzymów, takich jak CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 i CYP2C19, które także katalizują główny szlak metaboliczny, jednak ich ilościowy udział w warunkach in vivo nie został dokładnie określony.⁶

U ludzi zidentyfikowano pięć metabolitów etorykoksybu. Głównym metabolitem jest kwas 6′-karboksylowy etorykoksybu, powstający w wyniku dalszego utleniania pochodnej 6′-hydroksymetylowej. Istotne jest, że główne metabolity wykazują jedynie słabe działanie hamujące COX-2 lub nie mają wymiernego działania. Żaden z metabolitów nie hamuje COX-1, co wskazuje na zachowanie selektywności działania w procesie metabolizmu.⁷

Eliminacja

Eliminacja etorykoksybu następuje prawie wyłącznie poprzez przemiany metaboliczne, a następnie wydalanie nerkowe metabolitów. Po dożylnym podaniu ochotnikom 25 mg znakowanego promieniotwórczo etorykoksybu, 70% radioaktywności wykrywano w moczu, a 20% w kale, głównie w postaci metabolitów. Mniej niż 2% stanowiła postać niezmieniona.⁸

Stężenia etorykoksybu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 7 dni podawania raz na dobę dawki 120 mg, ze wskaźnikiem kumulacji wynoszącym około 2. Odpowiada to okresowi półtrwania fazy kumulacji równemu około 22 godzin. Klirens osoczowy dożylnej dawki 25 mg określono na około 50 ml/min.⁹

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku 65 lat i starszych farmakokinetyka etorykoksybu jest zbliżona do farmakokinetyki obserwowanej u osób młodych. Nie jest wymagana modyfikacja dawkowania ze względu na wiek pacjenta.¹⁰

Płeć

Parametry farmakokinetyczne etorykoksybu u mężczyzn i kobiet są podobne, co oznacza, że płeć nie wpływa istotnie na procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Childa-Pugha) otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę, średnia wartość AUC była zwiększona o 16% w porównaniu z osobami zdrowymi otrzymującymi taką samą dawkę.¹²

W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów wg skali Childa-Pugha) otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg co drugi dzień, średnia wartość AUC była zbliżona do obserwowanej u osób zdrowych otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania dawki 30 mg raz na dobę w tej grupie pacjentów.¹³

Brak jest danych klinicznych i farmakokinetycznych dotyczących stosowania etorykoksybu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (≥10 punktów wg skali Childa-Pugha), dlatego stosowanie leku w tej grupie pacjentów jest przeciwwskazane.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka pojedynczej dawki etorykoksybu 120 mg u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek oraz u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie nie różniła się znacząco od farmakokinetyki obserwowanej u osób zdrowych. Hemodializa nie wywiera istotnego wpływu na eliminację leku, a klirens nerkowy podczas dializy wynosi około 50 ml/min.¹⁵

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki etorykoksybu u dzieci poniżej 12. roku życia.<sup data-drug="Kostarox" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie badano farmakokinetyki etorykoksybu u dzieci (16

W badaniu dotyczącym farmakokinetyki u młodzieży (n=16) w wieku od 12 do 17 lat wykazano, że parametry farmakokinetyczne są zbliżone do obserwowanych u osób dorosłych. U młodzieży o masie ciała 40-60 kg otrzymującej etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę oraz u osób o masie ciała >60 kg otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg raz na dobę, farmakokinetyka była porównywalna do farmakokinetyki u osób dorosłych otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg raz na dobę. Należy podkreślić, że bezpieczeństwo stosowania i skuteczność etorykoksybu u dzieci i młodzieży nie zostały określone.^{60 kg, otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg raz na dobę, była zbliżona do farmakokinetyki u osób dorosłych otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg raz na dobę. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności etorykoksybu u dzieci i młodzieży.”>17}

Zestawienie głównych parametrów farmakokinetycznych etorykoksybu

Etorykoksyb charakteryzuje się korzystnym profilem farmakokinetycznym, umożliwiającym dawkowanie raz na dobę. Lek jest dobrze wchłaniany, podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu głównie przy udziale izoenzymu CYP3A4, a jego eliminacja następuje przede wszystkim przez nerki w postaci metabolitów. Parametry farmakokinetyczne nie ulegają istotnym zmianom u osób w podeszłym wieku ani w zależności od płci pacjenta. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby oraz z niewydolnością nerek wymagane jest dostosowanie dawkowania zgodnie z zaleceniami zawartymi w charakterystyce produktu leczniczego.¹⁸